血小板在炎性疾病中活化机制研究进展

刘玉智，门剑龙

血小板在炎性疾病中活化机制研究进展

刘玉智1，门剑龙2△

血小板是具有止血功能的血细胞成分，也是炎性病变的重要参与者。研究发现，在脓毒症时，血小板对白细胞募集能力的增强及与之形成聚集体是促进炎性病变的重要因素，而血小板数量减少往往与不良临床结局有关。因此，血小板试验在病情监测中的价值成为研究者们关注的问题。在侵入性真菌感染时，血小板同时表达介导抑菌效应和促进真菌传播效应，从而使调控血小板和真菌之间相互作用变得困难。在过敏性炎症时，血小板的过度活化可加重气道障碍并导致肺功能改变。本文就血小板在炎性病变中活化机制的研究进展进行综述。

血小板活化；炎症；脓毒症；真菌；哮喘；综述

血小板是循环血液中的主要细胞成分，在血管损伤时可通过黏附聚集于受损部位完成一级止血过程，以避免血液丢失。在病理情况下，异常活化的血小板可增加血栓栓塞的风险［1］。临床研究发现，作为血液中数量最多的具有免疫功能的细胞，血小板在机体对病原体防御过程中也起重要作用［2］。McMorran等［3］研究显示，在疟疾小鼠模型中，血小板聚集体（微栓子）参与对红细胞内寄生虫的攻击过程。另有研究显示，在人血细胞体外模型中存在着同样的现象［4］。Wong等［5］通过活体显微成像观察发现，血小板可通过糖蛋白（glycopro⁃tein，GP）Ⅰb与小鼠肝脏Kupffer细胞结合，再通过GPⅡb形成固定栓子封闭致病菌。越来越多的证据显示，血小板与细菌和真菌感染之间存在着复杂的关系，甚至能够直接捕捉并中和病原体［2,6］。本文就近年来血小板与炎性病变的相关病理生理学研究进展综述如下。

1 血小板在感染性疾病中的角色

通常情况下，炎性病变过程中引发的血小板激活与趋化因子和促炎性细胞因子释放有关，进而诱导多种组织和细胞（如白细胞）的多向性效应。在此过程中，活化血小板对白细胞的募集是一个重要步骤，不仅实现血栓与炎症间的相互作用，同时也增强促凝状态。血小板-白细胞相互作用涉及黏附分子、趋化因子以及各种促炎性因子的表达上调［7］。Engel⁃mann等［8］研究认为，全身性感染时，血小板在微血管血栓形成以及后续的免疫介导过程中起关键作用，这种类型的血栓是由中性粒细胞和血小板之间相互作用，造成血管内大量纤维蛋白原转变为纤维蛋白并蓄积而形成。激活的中性粒细胞释放的颗粒内容物包括抗菌肽、高浓度丝氨酸和金属蛋白酶等，并构成中性粒细胞外结构（neutrophil extracellular traps，NETS），从而实现对病原微生物的捕捉［9］。Andrews等［10］研究认为，血小板和白细胞聚集于炎症损伤部位后，可导致NETS形成，并对血小板功能的进一步增强及其随后引发的二级凝血活化产生重要调控作用。de Stoppelaar等［11］和Speth等［12］在对脓毒症和真菌感染时血小板的免疫角色进行探讨时提出，血小板源性的促炎性分子和细胞因子如P-选

择素、CD40L和白细胞介素（IL）-1β等，可以支持白细胞转运，调节免疫球蛋白表达和生发中心的形成。事实上，一个完整的血小板-纤维蛋白栓子可为吞噬细胞（单核细胞、中性粒细胞）的募集提供平台。另一方面，血小板可表达多种Toll样受体（Toll-like receptors，TLRs），如TLR-2、TLR-4、TLR-7和TLR-9，参与刺激血小板-中性粒细胞聚集体的形成［13］，进而反馈性地引起血小板释放致密颗粒、血小板表面P-选择素表达上调以及血小板-中性粒细胞间黏附增强。此外，血小板第4因子（platelet factor 4，PF4）能够与细菌结合并加速血小板聚集。目前，持续存在的血小板异常活化是脓毒症相关并发症发生的关键环节已基本成为共识。

在临床上，血小板计数、PF4、血浆可溶性P-选择素、血小板表面P-选择素、血小板-白细胞聚集体以及全血血小板聚集（电阻抗法）等均可作为脓毒症早期识别的生物标志物。在实践中，血小板计数已经成为评估危重患者预后的重要指标。血小板减少症是严重的细菌或病毒感染的共同特征，也是预后不良的标志，微血栓形成对血小板的消耗是感染过程中最可能出现的并发症［3］。血小板计数的降低通常提示病理凝血活化引发的消耗加剧以及弥漫性血管内凝血（DIC）和多器官衰竭风险显著增加。目前的研究已经明确，血小板减少症是重症监护室（ICU）患者死亡的独立预测指标［14］。Moreau等［15-16］发现，进入ICU的危重患者多出现血小板减少的现象，而且血小板数量的变化趋势与患者病死率有关，血小板数量降低30%可能是预测患者死亡风险的独立指标。另有研究显示，反应性血小板增多又往往与病情缓解相关［3］。目前，脓毒症患者血小板病理性活化和消耗造成的血小板减少作为病情严重程度标志物的价值仍无定论。

近年来电阻抗法血小板聚集功能检测开始应用于临床，是诊断严重脓毒症和评估预后的观察方法。研究显示，血小板功能增强时，患者病死率约为10%，而当血小板功能降低，患者病死率约为40%［17］。未成熟血小板指数（IPF）是一项鉴别血小板减少原因的新型指标，IPF比例水平的变化可以帮助临床确定循环血液中血小板破坏增加或骨髓增殖能力衰竭的程度。因此，脓毒症患者血中IPF增高可能与包括DIC在内的血栓事件有关。事实上，全身性炎症患者IPF水平的显著增高往往早于其临床症状的出现，IPF可能对预后评估具有积极价值［18］。

2 脓毒症时血小板的活化机制

尽管健康机体循环血液中的血小板存在于高剪切率的环境下，但血管内皮细胞可通过分泌前列环素和一氧化氮（NO）进行调节，从而使血小板保持在非活化状态。因此，在生理情况下血小板不会启动一级止血过程，但在病理情况下，如重症感染触发的炎症和凝血级联反应、血管内皮损伤以及病原体的直接刺激等，均可导致血小板的活化。血小板在参与脓毒症和其他急性炎症反应过程中，其表面可表达多种免疫受体，如TLRs、免疫球蛋白受体、CD40和CD40L，而且血小板内部颗粒可在特异性刺激后外排，介导靶向释放和相关表面受体在炎症部位的瞬时表达［19］。在脓毒症时，炎症导致凝血途径激活，使凝血酶过度生成，凝血酶经由血小板膜表面蛋白酶激活受体（protease activated receptors，PARs）1、3和4激活血小板［20］。另一方面，脓毒症造成的内皮细胞活化、内皮下胶原暴露以及vW因子（von Willebrand factor，vWF）和组织因子（tissue factor，TF）的显著表达也是激活血小板的重要因素。此外，补体C1q还可通过激活血小板表面C1q受体活化血小板，而血小板表面的特异性受体（FcγRⅡa）在血小板被链球菌属和金黄色葡萄球菌激活的过程中也起关键的介导作用［21］。

活化的血小板还能够对白细胞功能进行调节，如直接吞噬、外渗或黏附于病变血管壁的内皮细胞表面。近年来的研究显示，炎性病变情况下的血小板微血栓形成和弥散性血小板活化与白细胞间存在密切的相互作用［22］。在脓毒症患者的外周血中，血小板-中性粒细胞聚集体和血小板-单核细胞聚集体显著增加，并与多器官功能衰竭的严重程度［23］以及生存率［24］有关。TLRs参与诱导血小板黏附于中性粒细胞的过程，可加强中性粒细胞的活化并形成NETS［25-26］。令人困惑的是，在体外试验中，TLRs激动剂完成对血小板激活所需的浓度高于激活白细胞浓度的10～100倍，而其他类型细胞仅需生理浓度的TLRs激动剂即可完成激活，研究者们认为，体内生理水平的TLRs激动剂可能仅负责诱导血小板的初始活化，随后的高强度刺激则由其他诱导因素完成［27］。特别是脓毒症时，血管内皮细胞损伤和显著的功能异常被许多研究认为是血小板持续活化的主要原因，并进一步促进纤维蛋白沉积［26,28］。血小板栓子形成后会活化放大凝血效应，进一步催化和促进血栓凝块体积的增加，进而诱导纤维蛋白网络形成。在栓子中的血小板和凝血途径的蛋白质参与调节免疫细胞，并可增加免疫细胞数量［26］。这种微血栓作为介导宿主防御病原体的抗菌平台，不但是阻止病原体的物理屏障，而且为募集的免疫细胞提供了场所［29］。

有研究显示，富血小板血浆能够促进组织愈合并具有显著的抑菌活性，对外科手术期间的患者有预防细菌感染的保护性作用［30］。Duerschmied等［13］甚至提出，理论上暂停抗血小板聚集治疗可能会改善感染性疾病的临床结局。但目前并没有充分证据显示抗血小板聚集治疗与感染性疾病的发生率和死亡率有关，也少见流行病学研究证实抑制血小板聚集可对感染过程产生影响。

3 血小板和真菌之间的相互作用

血小板已经被证实在身体的不同部位均能够与侵入机体的真菌发生反应［31］。在肺部，侵入性真菌感染（invasive fungal infections，IFIs）造成的出血和咯血，可使真菌与血小板直接接触［32-34］。在感染过程中，真菌可以穿透肺部血管内皮细胞屏障，菌丝片段可进入循环血液中，也进一步造成真菌与血小板的接触。此外，机体皮肤完整性的破坏（如侵入性血管内检查、创伤和手术）可导致感染以及病原体在全身血液循环中播散［35］。无论何种感染途径，血液是真菌和血小板之间接触和相互影响的主要位置。当血液进入感染器官时，不同器官对IFIs的隔离为真菌和血小板之间的相互作用提供了机会。

血小板-真菌的相互作用不仅包括在身体不同部位中的

直接接触，还包括真菌代谢产物和其他分泌的复合物的相互作用［36-37］。研究显示，依赖于一定生长条件下的每一种真菌分泌的化合物均可能与血小板相互作用，如真菌分泌的蛋白酶可能与血小板表面的PARs发生蛋白裂解反应，进而诱导血小板活化的级联反应［36-38］。此外，真菌细胞壁的成分，如1, 3-β-葡聚糖和半乳甘露聚糖在真菌感染后于体内释放，在血液中循环，可与血小板表面的未知受体结合（可能是TLRs或PARs），影响血小板的活化状态［37］。

与真菌及其相关分子的接触，无论是表面结合或分泌，均能刺激血小板发挥多种抗真菌活性。一般情况下，血小板可通过抑菌肽（platelet microbicidal peptides，PMPs）的释放直接介导抑菌作用，其他活性分子如5-羟色胺可能有类似效应；血小板与抗真菌药物也有协同作用，使真菌更易受到攻击；此外，补体系统和吞噬细胞等均可介导血小板的抗真菌活性。血小板触发补体级联反应，激活并引导其对病原体的防御作用，从而促进吞噬细胞的清除过程；血小板还进一步通过直接或间接地趋化吸引吞噬细胞，从而实现对病原体的清除［39］。

研究显示，血小板-真菌的相互作用对患者病情及临床结局的影响可能是多方面的，血小板的抗菌活性使真菌数量减少可能有助于降低感染患者的发病率和病死率［38］。与此同时，不良反应常伴随出现，如炎症反应放大可加剧组织损伤；在真菌感染过程中激活的血小板还可聚集形成栓子。由于活化的血小板会从血液中清除，血小板损伤和数量减少可能是其抗菌活性造成的不良反应［39］。有研究认为，与病毒感染的情况相近，血小板可吞噬孢子或小型菌丝片段，并随血流转运至身体各部位，从而使病原体在免疫攻击时获得保护并有助于其传播［40］。这种有益结果和不良反应的并存现象不仅使患者血小板活化的临床价值变得难以评估，同时也使对血小板和真菌间相互作用的调控机制判断变得困难，而且限制了血小板抗真菌活性的时间跨度；另一方面，真菌也发展出限制血小板攻击的机制，如释放代谢产物以抑制血小板的活化过程［39］。

4 过敏性哮喘

既往研究认为，血小板只能在血管内实现其生物学功能［41］。但后来的大量研究发现，血小板不但可渗出至哮喘患者的肺部血管外和气道表面，而且这些活化的血小板也是过敏性炎症持续存在的重要促进因素［42］。哮喘发作和过敏原刺激后，患者循环血液中血小板-白细胞聚集现象一般增多。在致敏的动物模型中，血液中血小板在募集白细胞的过程中产生重要作用［43］；并对过敏性炎症具有直接的促进作用，导致肺功能改变以及参与气道重塑过程［44］。更为重要的是，血小板表面P-选择素的表达是嗜酸性粒细胞在肺部汇集的重要条件。在体外模型中，哮喘患者的嗜酸性粒细胞比对照组有更强的黏附于内皮细胞的能力，而P-选择素缺陷的小鼠模型表现为白细胞浸润能力减弱［42］。在致敏小鼠模型的支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）中和哮喘患者支气管组织血管外和肺泡内，均可检测到血小板，表明血小板在过敏性炎症局部存在独立于白细胞的渗出现象［44］；而且这种血小板从血管内向肺部组织气道的迁徙早于白细胞的浸润［45］。值得注意的是，尽管过敏性哮喘患者的血小板显著活化，但一些患者更容易发生轻度的止血障碍［46］，表明血小板的活化对炎症和止血途径均会产生影响，但目前在以抗炎为目标的抗血小板聚集研究中，仍无法避免对止血系统的干扰。通常情况下，血小板活化会进一步引起致密颗粒释放三磷酸腺苷（ATP）和5-羟色胺，而这2种物质可在哮喘急性发作时加重支气管通气障碍。过敏原刺激后的哮喘患者的BALF中含有高水平的血小板源5-羟色胺，而5-羟色胺具有增强白细胞浸润、树突状细胞启动Th2型细胞分化过程的能力，从而加重气道炎症的症状［47］。

5 展望

综上所述，血小板在炎性病变过程中可产生多重效应，多种血小板活化途径已被发现，细胞间（内）信号调控在血小板抗炎机制中的作用也在逐步深入研究之中，预期未来将会有更多的研究集中于在炎症或自身免疫疾病背景下血小板的生物学行为，通过调控血小板功能以实现减轻（延缓）炎症反应过程的相关研究领域可能得到更多关注。

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（2015-03-11收稿 2015-06-04修回）

（本文编辑 陆荣展）

Research of platelets activation during Inflammation

LIU Yuzhi1,MEN Jianlong2△
1 Department of Otolaryngology，Tianjin Medical University General Hospital，Tianjin 300052，China；2 Medical Laboratory△

Platelets is the important hemostatic component in the blood and the critical participants in inflammation. It is an important promoting factor during inflammation and can recruit leukocytes and aggregate in sepsis.Decreasing plate⁃let count was correlated with reverse clinical outcome.Therefore,the value of the platelets examination in clinical monitor was studied by many researchers.Under circumstance of fungal infections,platelets mediate antimicrobial activity and assist dissemination of the fungi synchronously.Regulating interaction between platelets and fungi is difficult.In allergic inflamma⁃tion patients,the excessive activating of platelets aggravates airway obstruction and worsen pulmonary function.We reviewed current research in activating platelets during inflammation.

platelet activation；inflammation；sepsis；fungi；asthma；review

R331.124

A

10.11958/j.issn.0253-9896.2015.10.033

天津市卫生行业重点攻关项目（12KG131）

1天津医科大学总医院耳鼻喉科（邮编300052）；2医学检验科

刘玉智（1963），男，主治医师，主要从事耳鼻喉及变态反应临床及相关研究

△通讯作者及审校者E-mail:thromhaemo@126.com