益气方药对肿瘤疾病的免疫调节作用研究进展

闫伟伟，李成荫，吴勉华，章永红，2*

(1.南京中医药大学，南京210023;2.南京中医药大学附属医院，南京210029)

肿瘤疾病严重危害人体健康，且随着发病率的逐年升高，提高肿瘤的防治日益受到人们关注［1-2］。近年来，中医药在防治肿瘤方面取得一定成绩，认为正气亏虚不仅是疾病发生的原因，亦是肿瘤发展的结果，常予益气之品可收到满意疗效，即所谓“正气存内，邪不可干”“正气虚则成岩”“正气不足，而后邪气踞之”。中医正气与现代医学中的免疫系统有很强的契合性，免疫系统在延缓肿瘤生长、促进肿瘤消退方面起着至关重要的作用。研究表明，益气方药治疗肿瘤机制之一可能与其调节机体的免疫功能有关。本文就近年来益气方药通过免疫调节作用治疗肿瘤疾病的文献作一综述如下。

1 调节非特异性免疫应答

非特异性免疫应答，是生物体在长期进化过程中形成的防御机制，不仅可以发挥抗感染免疫的作用，亦可参与体内损伤衰老或畸变缓解的清除［3-4］。非特异性免疫应答降低，既是肿瘤发生的结果，亦是肿瘤发生的原因，提高非特异性免疫应答，是目前肿瘤生物治疗的研究热点［5-6］。中医药在提高非特异性免疫应答方面有着独特的优势，研究表明中医药可以调节巨噬细胞的功能及调节NK细胞的活性。

1.1 调节巨噬细胞的功能 张佩娟等［7］研究发现具有益气作用的海莲益气颗粒可增强人体巨噬细胞吞噬功能，提高人体免疫力。192例肿瘤病人被随机分为治疗组和对照组各96例，治疗组给予海莲益气颗粒治疗，对照组给予化疗药物联合方案治疗，30 d为1个疗程，治疗后治疗组巨噬细胞吞噬功能明显高于对照组。而在一般传统化疗中，化疗药物的使用在杀死癌细胞的同时，亦对正常免疫细胞的数量及功能造成损伤。而熊墨年等［8］研究发现，与单纯环磷酰胺组相比，加用益气消瘤方可显著改善H22荷瘤小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬活性。

1.2 调节NK细胞的活性 研究证实，益气方药可以提高NK细胞的活性，而NK细胞可以直接杀伤肿瘤细胞［9］。如:君药为黄芪或者红芪的补中益气汤均可以提高免疫抑制小鼠NK细胞的活性［10］。在肿瘤疾病模型的研究中，益气方药的加入亦可以提高NK细胞的免疫活性。而在临床研究中发现，益气方药联合化疗不仅可以改善患者的生活质量，提高肿瘤病人的临床治疗水平，亦可以改善患者的免疫水平，例如可提高NK细胞的活性［11］。

2 调节特异性免疫应答

除固有免疫之外，特异性免疫在肿瘤疾病中也发挥着重要的作用［12-13］。因特异性免疫应答具有特异性及记忆性，所以提高特异性免疫应答在治疗肿瘤疾病中更具有针对性。目前有关中医药调节非特异免疫应答研究提示，益气方药可以针对特异性免疫应答的识别、活化及效应环节，提高特异性免疫应答水平，发挥其治疗肿瘤的作用。

2.1 调节CD4+/CD8+T细胞免疫 T细胞亚群主要分为CD4+及CD8+两个亚群［14］。在恶性肿瘤形成过程中，特别是晚期肿瘤，肿瘤细胞产生可溶性抑制因子，抑制淋巴细胞分化增殖，使淋巴细胞表面CD4+抗原减少，CD8+细胞反应性增多，CD4+/CD8+下降，T细胞亚群失调，导致免疫功能下降［15-16］。而益气方药可以提高T细胞亚群中CD4+/CD8+的数量比值。王雪冰等［17］通过回顾分析100例肿瘤患者，观察健脾益气中药联合CIK细胞生物治疗对恶性肿瘤患者免疫功能的作用及生活质量的改善情况。结果发现，健脾益气中药联合CIK细胞治疗能显著提高CD4+/CD8+的比值，从而提高恶性肿瘤患者的免疫功能，对患者生活质量有一定改善作用。李雁等［18］通过对96例中晚期非小细胞肺癌患者临床治疗，来观察化疗加益气补血中药对恶性肿瘤免疫功能的作用，结果说明益气补血方联合化疗对非小细胞肺癌患者不仅可以稳定T细胞亚群，提高免疫水平，使其免受化疗的影响，甚至可以提高T细胞亚群水平，从而提高机体免疫功能。

2.2 调节Th1/Th2免疫平衡 CD4+T细胞在接受抗原之后主要分化为Th1及Th2细胞亚群，Th1主要介导细胞免疫，Th2主要介导体液免疫［19-20］。正常人体Th1与Th2细胞亚群数量的比值相对固定，而在肿瘤病人常出现Th1/Th2倒置。而若机体保持相对良好的抗肿瘤状态，其机制内的T细胞亚群需以Th1为主，若一旦漂移，细胞亚群以Th2为主导，那么肿瘤则可能发生免疫逃逸，最终表现为肿瘤的转移及复发［21-22］。而益气方药可以提高Th1/Th2细胞亚群的比值。孙玺媛等［23］研究了益气中成药金复康口服液对Lewis肺腺癌荷瘤鼠细胞分泌Th1/Th2类细胞因子的影响。结果发现金复康口服液可以提高荷瘤小鼠IL-2等Th1细胞因子的水平，降低IL-4等Th2细胞因子水平，从而调节了小鼠的T细胞亚群分布，改善荷瘤小鼠的免疫功能。而韩正祥等［24］通过动物实验同样发现，益气清热养阴中药可以提高肺癌恶病质小鼠Th1/Th2细胞因子的比值。临床试验同样证实，此益气清热养阴方可以提高非小细胞肺癌患者Th1/Th2 细胞亚群的比值［25］。

2.3 调节Treg/Th17细胞平衡 调节性T细胞(regulatory Tcells，Treg)和辅助性T细胞17(Thelper 17 cells，Th17)之间的动态平衡在肿瘤转移过程中具有至关重要的作用，初始T细胞可以进一步进化为介导免疫耐受的Treg与介导炎症反应的Th17细胞，两者的功能和分化过程相互对抗，但在正常情况下两者保持相对平衡，共同维持机体的免疫稳定状态［26］。而在肿瘤的进展过程中，促炎症细胞因子的过度表达改变了初始T的分化，破坏Treg/Th17之间的平衡，从而产生了有利于肿瘤细胞生长和逃逸的凋亡调控机制能力，最终有利于瘤细胞转移到其他组织［27］。因此，由于Treg/Th17之间的动态失衡而形成免疫逃逸，是肿瘤转移的因素之一。所以，可以通过调控Treg/Th17之间的平衡来逆转肿瘤转移过程中因促炎症细胞因子的过度表达而引起的免疫编辑紊乱。刘声等［28］研究了益气活血方药对肿瘤转移中Treg/Th17细胞漂移所致免疫编辑的重塑，结果发现益气活血方药可抑制肿瘤免疫耐受的形成，并且可抑制肿瘤形成过程中的免疫反应，对肿瘤转移有一定抑制作用。此外，Treg细胞在肿瘤患者的外周血液和局部肿瘤组织中含量较多，经研究发现，Treg细胞参与肿瘤细胞的免疫调节并具有免疫抑制功能，抑制了肿瘤特异效应性T淋巴细胞的分泌，使之不能有效地参与肿瘤的细胞免疫，从而影响肿瘤的根治［29］。马明等［30］通过观察益气扶正类中药辅助化疗对结肠癌术后CD4+/CD25+/Treg的影响，发现化疗联合益气扶正类中药艾迪注射液可以降低结肠癌患者外周血中Treg水平，从而有助于患者免疫机能的保护。

3 结语

益气方药所发挥的免疫调节作用可能是其抗肿瘤的重要机制。在固有免疫方面，可能与其调节巨噬细胞及NK细胞等的活性相关;而在特异性免疫方面，益气方药可调动机体潜在的抗肿瘤机能，可能与其调节免疫细胞亚群有关。无论是肿瘤本身引起的免疫异常，还是化疗药物在治疗中造成的免疫受损，益气方药均可发挥较强的免疫调节作用。目前，在肿瘤的治疗中，益气方药依据中医“扶正祛邪”理论，通过对人身整体的调节发挥免疫调节作用，符合现代医学的发展方向，值得深入挖掘。

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