通络益肾方联合坎地沙坦治疗糖尿病肾病临床研究

刘嵘

咸宁市中医医院，湖北 咸宁 435200

通络益肾方联合坎地沙坦治疗糖尿病肾病临床研究

刘嵘

咸宁市中医医院，湖北 咸宁 435200

目的：观察通络益肾方联合坎地沙坦治疗糖尿病肾病（DN）的临床疗效。方法：选择本院2011年1月～2013年7月收治的108例DN患者为研究对象，随机单盲分为观察组56例和对照组52例，2组积极控制血糖、血压，对照组口服坎地沙坦，观察组在对照组基础上加服自拟通络益肾方，均4周为1疗程，服药2疗程。对比2组肾功能、尿微量蛋白和中医证候积分变化。结果：治疗2疗程后，2组患者血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）、尿微量蛋白排泄率（UAER）、尿微量白蛋白（mALB）均较治疗前大幅下降（P＜0.05），观察组治疗后肾功能各指标均显著低于对照组水平，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗2疗程后，2组浮肿、疲倦乏力等证候呈不同程度改善；观察组治疗后中医证候积分显著低于对照组水平（P＜0.05）。观察组患者7例（12.5%）主诉服汤剂后出现一过性腹胀现象，均能耐受，其余病例未见明显不良反应；所有病例服药期间均例行肝功监测，未见肝功能异常。结论：通络益肾方联合坎地沙坦治疗DN能显著延缓肾功损害，减轻中医证候；中西医结合治疗DN临床疗效明显。

2型糖尿病；糖尿病肾病；通络益肾方；坎地沙坦

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是指因糖尿病微血管病变导致肾小球硬化的一种肾脏疾病，又称糖尿病肾小球硬化症，这是引起终末期肾病和糖尿病患者死亡的主要原因之一，延缓肾实质及功能损害是DN的主要防治目标。肾素-血管紧张素系统-醛固酮系统（RAAS）尤其是其主要活性成分血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）与DN的发生、发展关系密切。为此，西医常采用血管紧张素转化酶酶抑制剂（ACEI）或AngⅡ受体拮抗剂（ARB）类药物延缓肾脏损害。近年来，络病学理论在DN的发病机制中的作用逐步得以确立［1］，笔者结合中医药在治疗肾病方面的独特功效，自拟通络益肾方剂联合ARB类药物治疗DN，并对其疗效进行了前瞻性随机对照研究。

1　临床资料

1.1纳入标准2型糖尿病（T2DM）患者明确诊断，且血肌酐（SCr）＞133 μmol/L、尿素氮（BUN）＞7.8 mmol/L、尿微量蛋白排泄率（UAER）＞30 mg/24 h，Mogensen分期Ⅲ～Ⅳ期，入组前14天未服用ACEI或AngⅡ类药物，签订治疗随访协议。T2DM诊断标准参照《内科学》［2］标准。患者入院多伴面色萎黄、全身水肿或双下肢浮肿、舌淡或胖、舌苔白或黄腻、脉象弱等症，主诉腰膝酸软，小便浑浊。DN中医辨证分型参照《消渴病（糖尿病）中医分期辨证与疗效评定标准》［3］。

1.2排除标准肝功能不全（高于正常值上限1.5倍者），冠心病、心衰、肿瘤患者、妊娠或哺乳期妇女、因其他肾脏疾病所致尿蛋白异常者及出院后失访者。

1.3一般资料研究入选本院2011年1月—2013年7月收治的108例DN患者。男51例，女57例；年龄45～63岁，平均（54.8±6.3）岁。患者入组后根据随机数字表单盲分为观察组56例与对照组52例。观察组男29例，女27例；年龄（55.3±6.2）岁；病程（8.8±2.6）年；空腹血糖（FBG）（9.8±2.4）mmol/L；Mogensen分期Ⅲ期38例，Ⅳ期18例；糖尿病中医辨证分型血瘀阻滞20例，脾肾气虚15例，阴虚燥热12例，气阴两虚9例；合并高血压34例。对照组男22例，女30例；年龄（54.1±5.7）岁；病程（9.3±2.3）年；FBG（9.5±2.1）mmol/L；Mogensen分期Ⅲ期33例，Ⅳ期19例；糖尿病中医辨证分型血瘀阻滞16例，脾肾气虚13例，阴虚燥热11例，气阴两虚12例；合并高血压29例。2组一般资料经统计学处理，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2　治疗方法

入组患者治疗方案均获得本人知情同意并经医院医学伦理委员会批准。108例患者均予健康指导，进行常规饮食控制与适量运动，稳定血压水平，FBG控制在7.0 mmol/L以下，餐后2 h血糖（P2hBG）控制在11.0 mmol/L以下。

2.1对照组在此基础上口服坎地沙坦（每片4 mg，重庆圣华曦药业有限公司生产，批准文号：国药准字H20030771），每次1片，每天1次，4周为1疗程，连服2疗程。

2.2观察组在对照组基础上加服自拟通络益肾方，处方：生地黄、黄芪、芡实各30 g，山茱萸、山药、泽泻、茯苓、葛根、沙苑子、川牛膝各15 g，酒大黄、桃仁各10 g，炮附子、水蛭各6 g。脾虚者加生白术60 g，血瘀者加赤芍30 g，阴虚燥热者加生石膏15g，气阴两虚则加白术、生石膏各30 g。每天1剂，早晚2次餐前水煎取汁口服，每次200 mL，疗程同对照组。

治疗期间记录2组药物不良反应。

3　观察指标与统计学方法

3.1观察指标肾功能及尿蛋白：采用Roche Cobas MIRA Plus全自动生化分析仪（试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司）测定入组前及治疗2疗程后BUN、SCr及尿微量白蛋白（mALB）含量；采用BN-Ⅱ型全自动特种蛋白分析仪检测患者UAER（免疫散射比浊法）。临床证候积分参照《中药新药的临床研究指导原则（试行）》［4］，取多食易饥、口渴多饮、眼睑或双下肢浮肿、五心烦热、倦怠乏力、肢体麻木、咽干口燥、气短懒言、疼痛等8个证候评价中医临床疗效，各证候按无、轻、中、重分别赋值0、2、4、6分，证候积分总分48分，以总积分评判患者治疗前后中医证候变化情况。

3.2统计学方法所有数据均经Epidata软件进行二次录入建库，采用SPSS19.0软件进行统计学处理。定量数据采用±s）表示，组间与治疗前后定量数据的比较采用u检验，各类构成比数据的比较采用χ2检验。

4　治疗结果

4.12组治疗前后肾功能指标变化比较见表1。治疗2疗程后，2组患者SCr、BUN、mALB、UAER均较治疗前大幅下降（P＜0.05），观察组治疗后肾功能各指标均显著低于对照组水平，差异有统计学意义（P＜0.05）。

4.22组中医证候积分变化比较见表2。治疗2疗程后，2组浮肿、疲倦乏力等证候呈不同程度改善（P＜0.05）；观察组治疗后中医证候积分显著低于对照组水平（P＜0.05）。

4.3不良反应观察组患者7例（12.5%）主诉服汤剂后出现一过性腹胀现象，均能耐受，其余病例未见明显不良反应；所有病例服药期间均未见肝功能异常。

5　讨论

DN发病机制复杂，现代医学认为高血糖产生的糖基化终末产物（AGEs）具有自由基特性，主要病理变化为：肾皮质过氧化应激致使肾小球滤过屏障足细胞受损与基底膜的裸露，肾小球组织形态学发生变化引起蛋白尿的产生［5］。RAAS系统中的AngⅡ在升高血压的同时使肾小球出球小动脉收缩超过入球小动脉，升高球内压力，提高了肾小球囊内跨膜压，使得蛋白滤过增加；同时AngⅡ是一种生长因子和促纤维化因子，促进多种细胞因子生成、细胞增殖肥大和基质蛋白的积聚，作用于肾小球、小管及间质等部位，加速肾小球纤维化与肾功能破坏［6］。故，西医主张DN的常规治疗方案是在低蛋白饮食并控制血糖、血压基础上，降低肾小球囊内压并实施抗炎等综合治疗［7］。当DM患者出现蛋白尿时，常使用ACEI和ARB类药物保护肾脏［8］。

ACEI和ARB类药物中，ARB的作用效果不会被非ACEI依赖的AngⅡ的产生所抵消，对循环中任何来源的AngⅡ的阻断作用更为彻底［9］，故笔者在用药时选择坎地沙坦。该药可阻断AngⅡ并与出球小动脉壁上血管紧张素受体AT1结合，扩张肾小球出球小动脉，改变肾内血流动力学，降低肾小球毛细血管内压；同时可增加硫酸类肝素样物质的合成，恢复电荷屏障，降低肾小球滤过膜的通透性，减少蛋白尿［10］。此外，近年研究表明，坎地沙坦能提高足细胞裂孔膜上跨膜蛋白Nerphrin、Podocin及CD2AP的表达水平，维持足突裂孔膜结构和功能的完整性，逆转足细胞损伤，减少蛋白排泄，延缓DN的发展［11］。本研究对照组患者口服坎地沙坦2疗程后，SCr、BUN、mALB、UAER较治疗前大幅下降，也充分印证坎地沙坦在DN中的确切疗效。

中医学虽无DN名词，但仍可将其归属于消渴、水肿、尿浊、劳淋、关格、血瘀范畴。中医学认为“消渴起于中焦”“脾主运化，主升发”“气能帅血”。中医络病学说认为DN病机多为消渴日久，脾气不升，气化无力而不能助血，最终致血行受阻出现血瘀，津凝痰聚阻塞肾络而致病。早期主要以气阴不足、脾肾两虚为主，交互为患，久则出现痰、瘀病理产物，毒损肾络，最终致使络脉瘀塞、水湿不化、痰浊内蕴，水液潴留，缠绵不愈［12］。故血瘀贯穿于DN病程的始终，毒损肾络为消渴肾病的发病关键［13］。对DN当以活血化瘀，活瘀通络、泄浊利湿、利水消肿为治则［14］。近年来，在络病学说理论指导下，通络益肾疗法治疗DN获得长足进展。董正华等［15～16］大鼠DN造模实验表明，通络益肾滋阴疗法（组方：桃仁、生地黄、山茱萸、山药、酒大黄、太子参、泽泻、茯苓、牡丹皮、水蛭）可通过抑制大鼠肾组织中α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的阳性表达，提高肾小管上皮细胞组织角蛋白18（CK-18）表达，延缓肾小管间质纤维化；试验大鼠的FBG、24hmALB、BUN、SCr显著降低。许文东等［17］在阿托伐他汀治疗DN基础上加用益气通络汤（组方：黄芪、三七、丹参、黄精、地龙、当归、川穹、桃仁、水蛭），治疗组36例患者服药2周后24hmALB、BUN、SCr显著低于对照组水平（P＜0.05）。

基于上述“络以通为用”临床实践，笔者自拟通络益肾方治疗DN。方中生地黄性凉、味苦酸，有养阴润燥生津功效；水蛭性平味苦，有破血逐瘀功效，扩张肾脏外周血管，改善局部微循环；桃仁性平味苦甘，有活血祛瘀功效；上述三味组方滋肾逐瘀，攻补兼施，用作君药。山茱萸性温味酸，滋补肝肾、涩精固脱，既能补阴又能补阳；山药性平味甘，功能健脾补肺、益肾固精；酒大黄性寒味苦，逐瘀通经，泻下攻积。上述三味药物补虚为主，兼以破瘀，共为臣药。黄芪味甘性温，补气升阳，生津止渴，提取物黄酮类化合物是天然抗氧化剂，能抑制脂质过氧化，并调节血糖；泽泻性寒味甘，茯苓性平味甘，二者共奏健脾利湿、调理气机、利水泄浊功效；葛根性凉味甘，生津、活血：芡实性平味甘，益肾固精、补脾祛湿；炮附子性热味辛，温补肾阳、温里逐寒；沙苑子性温、味甘，温补肝肾、固精缩尿。川牛膝性平味苦，补益肝肾、逐瘀通经，引药下行入肾经。加味中赤芍内具备抗凝及增加纤溶酶活性的功效，生石膏清热泻火，白术健脾温阳，利湿消肿。诸方合用，共奏活血通络、健脾益肾、祛瘀泄浊之功效。本研究为突出通络益肾疗法功效，进行随机对照研究，结果表明服药2疗程后观察组SCr、BUN、mALB、UAER均显著低于对照组水平，治疗后中医证候积分也明显低于对照组水平，提示通络益肾方在DN治疗中效果明显。同时，观察组中仅有小部分患者服汤剂后出现一过性腹胀而未见其他药物不良反应，表明该方具有较高的临床安全性。

综上所述，通络益肾方治疗DN表现出较大的优势，DN患者在常规治疗基础上，联合服用通络益肾方与西药坎地沙坦可显著延缓肾功损害，减轻中医证候，临床安全性较高；从而也进一步肯定中西医结合治疗DN的临床疗效。

［1］柴可夫，沈祥峰.通络法在糖尿病肾病治疗中的运用［J］.中华中医药学刊，2007，25（8）：1553-1555.

［2］叶任高，陆再英.内科学［M］.北京：人民卫生出版社，2000：798-802.

［3］中国中医药学会内科学会消渴病专业委员会.消渴病（糖尿病）中医分期辨证与疗效评定标准［S］.中国医药学报，1993，8（3）：54-56.

［4］中药新药临床研究指导原则（试行）［M］.北京：中国医药科技出版社，2002.

［5］Li L，Emmett N，Mann D，et al.Fenofibrate attenuates tubuloint erstitial fibrosis and inflammation through suppressionof nuclear factor-KB andtransforming growth factorβ1/Smad3 in diabetic nephropathy［J］.Exp BiolMed（Maywood），2010，235（3）：383-391.

［6］Ziyadeh FN，Wolf G.Pathogenesis of the podocytopathy and proteinuria in diabetic glomerulopathy［J］.Curr Diabetes Rev，2008，4（1）：39-45.

［7］Aggarwal BB，Harikumar KB.Potential therapeutic effects of curcumin，the anti-inflammatory agent，against neurodegenerative，cardiovascular，pulmonary，metabolic，autoimmune and neoplastic disease［J］.Int J Biochem CellBiol，2009，41（4）：40-59.

［8］远航，刘念，贾冶.不同剂量的缬沙坦延缓糖尿病肾病进展的疗效观察［J］.中国老年学杂志，2010，30（1）：11-13.

［9］王玮.贝拉普利联合坎地沙坦治疗糖尿病肾病临床观察［J］.重庆医学，2011，40（15）：1554-1555.

［10］姚勇利.坎地沙坦酯与卡托普利联合治疗2型糖尿病肾病的临床观察［J］.中国现代医生，2007，45（22）：97-98.

［11］李秋月，李六生，李桂霞，等.坎地沙坦对糖尿病肾病大鼠足细胞Nerphrin、Podocin和CD2AP表达的影响［J］.华中科技大学学报：医学版，2012，41（3）：310-314.

［12］王雪威，南红梅.南征教授从毒损肾络说论治消渴肾病经验［J］.世界中西医结合杂志，2007，2（5）：254-255.

［13］姜华.延缓糖尿病肾病进展的治疗方法［J］.中国现代医生，2010，48（4）：21-23.

［14］孙洪宽，袁玉娇.温肾健脾、活血降浊法治疗慢性肾功能不全临床观察［J］.北京中医药大学学报，2009，32 （7）：486-487.

［15］董正华，马拯华，赵晓睿，等.通络益肾滋阴方对糖尿病肾病大鼠疗效的实验研究［J］.吉林中医药，2008，28 （10）：764-766.

［16］董正华，杨薪博，应小平，等.通络益肾汤对DN模型大鼠肾组织a-SMA表达影响的实验研究［J］.时珍国医国药，2010，21（2）：356-358.

［17］许文东，梁永清.益气通络汤治疗糖尿病肾病临床研究［J］.长春中医药大学学报，2012，28（4）：214-215.

（责任编辑：骆欢欢）

R587.2

A

0256-7415（2015）03-0089-02

10.13457/j.cnki.jncm.2015.03.043

2014-09-15

刘嵘（1975-），女，主治医师，研究方向：糖尿病肾病。