1型糖尿病两例诊治分析

李霞

中南大学湘雅二医院内分泌科

1型糖尿病两例诊治分析

李霞

中南大学湘雅二医院内分泌科

2 Cases of Type 1 Diabetes Mellitus

do i:10.3969/j.issn.1672-7851.2015.01.017

李 霞 医学博士，副教授，硕士生导师；中南大学湘雅二医院内分泌科副主任医师，中南大学糖尿病中心副主任；中国医师协会内分泌代谢医师分会青年副主任委员，中华医学会糖尿病学分会1型糖尿病学组副组长，中华医学会糖尿病学分会神经病变学组委员；首批湖南省高层次卫生人才“225”工程“湖南省医学学科骨干人才”培养对象；《中华糖尿病杂志》青年编委，《中国实用内科杂志》编委；国家自然科学基金和北京市自然科学基金评审人；获得中华医学会“首届胰岛素分泌研究新星奖”，“自身免疫糖尿病的诊断与治疗研究”获2012年和2004年湖南省科技进步一等奖（排名第二和第六）；参与编写“中国1型糖尿病诊治指南”（2013年版）及其他内分泌专著4部。

1型糖尿病(T1D）是糖尿病中的重要亚型，其以自身胰岛β细胞破坏、内源性胰岛素分泌缺乏导致血糖升高并产生相关急慢性并发症为主要病理生理过程。经典T1D常以起病急骤、“三多一少”及自发酮症表现突出、依赖外源性胰岛素治疗为主要临床特征。胰岛自身抗体阳性为自身免疫性T1D的重要诊断依据。成人隐匿性自身免疫糖尿病（latent autoimm une diabetes in adu lts,LADA）是T1D中的缓慢进展亚型，其具有介于经典T1D与2型糖尿病（T2D）之间的临床表现及自身独特的诊疗方案。临床工作者应能对上述类型的糖尿病作出准确判断，并给予合理的治疗方案。现选取典型经典T1D与LADA病例加以分析，希望能为临床工作提供一定帮助。

病例1

患者男，25岁，因多饮多尿、体重下降3个月，咽痛乏力3天入院。患者2008年12月左右无明显诱因出现口干多饮、多尿症状，随后3个月内体重下降约10kg。2009年2月患者着凉后出现咽痛、乏力，无咳嗽咳痰、恶心呕吐及发热症状，遂至我院就诊。入院时T：36.5℃，P：74次/分，R：20次/分，BP：109/79mm Hg，BM I：19.7kg/m2。神志清楚，精神稍差，全身皮肤干燥，弹性差，双侧扁桃体II°肿大。心肺腹及其余体查未见明显异常。患者既往史、个人史、家族史无特殊。

入院急查血气分析示代谢性酸中毒；血糖34.92mm o l/L；糖化血红蛋白：15.5%；血β羟丁酸5.86mm o l/L；尿常规示尿糖+++，尿酮体+++；电解质：钾：4.4m m o l/L，钠：131.0m m o l/L，钙2.23mm o l/L；排除高糖毒性后行C肽释放试验示C肽0分钟：32.14pm o l/L，C肽120分钟：60.9pm o l/L；查胰岛相关抗体：GAD-Ab（谷氨酸脱羧酶抗体）阳性，滴度：1.28（阴性＜0.05），IA-2A（蛋白酪氨酸磷酶抗体）阳性，滴度：0.11（阴性＜0.02），Zn T8-Ab（锌转运体8自身抗体）阴性。余查如血常规、大便常规、乳酸、肝肾功能、甲功三项、糖尿病相关并发症筛查等未见明显异常。诊断为“1.1型糖尿病糖尿病酮症酸中毒2.急性扁桃体炎”。予补液、降糖灭酮、纠酸、补钾等治疗后，患者一般情况好转，复查血尿酮体转阴，血气分析示酸中毒纠正，予出院。

出院后患者坚持胰岛素强化治疗，并定期至我院复查调整胰岛素方案。其胰岛功能监测结果示：

C肽0分钟（pm o l/L） C肽120分钟（pm o l/L） 糖化血红蛋白（%）2009年2月 32.1 60.0 15.5 2009年7月 158.9 144.9 6.7 2010年3月 70.8 86.7 5.2 2011年8月 17.9 27.3 5.3 2012年7月 4.0 9.5 5.9 2013年1月 0 0 6.1

病例2

患者男，50岁，因发现血糖升高2年，多饮、多尿1个月，乏力纳差1天入院。患者2012年体检时发现空腹血糖7+ mm o l/L，餐后血糖12+ mm o l/L，当地医院诊断为“2型糖尿病”，但因无明显口干多饮、多尿、多食及体重减轻症状，故未予特殊处理。2014年8月患者自觉工作压力增大，出现明显感口干，多饮、多尿症状。并于1个月后无明显诱因出现乏力、纳差，无恶心呕吐症状，至当地医院测随机血糖22.1mm o l/L；尿常规示：尿酮体++，遂入我院寻求进一步诊治，门诊以“糖尿病糖尿病酮症”收入我科。患者既往史、个人史、家族史等无特殊。入院查体：T：36.2℃，P：86次/分，R：20次/分，BP：134/75mm Hg，BM I：23.53kg/m2。心、肺、腹部及其余体查未见明显异常。

入院后急查血气分析示代谢性酸中毒；血糖：30.8mm o l/L；血β-羟丁酸1.04mm o l/L；尿常规示：尿糖28mm o l/L，尿酮体2.5mm o l/L；糖化血红蛋白：14.3%；纠正高糖毒性后行C肽释放试验示：0分钟C肽119.97pm o l/L，120分钟C肽341.51pm o l/L；完善胰岛相关自身抗体检查：GAD-A阳性，滴度0.25，IA2-A阴性，Zn T8-A阴性；血脂：总胆固醇6.28mm o l/L，高密度脂蛋白胆固醇0.93mm o l/L，低密度脂蛋白胆固醇4.47mm o l/L。腹部B超示：“脂肪肝”。余查如血常规、大便常规、电解质、血乳酸、肝肾功能、甲功三项等未见明显异常，糖尿病相关血管神经并发症筛查阴性。诊断为：“1. 成人隐匿性自身免疫糖尿病 糖尿病酮症酸中毒 2. 高脂血症 3. 脂肪肝”。住院期间给予补液、降糖灭酮及补钾等对症支持治疗后，患者一般情况好转，血、尿酮体转阴，复查血气分析示酸中毒纠正。制定降糖方案为：赖脯胰岛素早、中、晚餐前6U、5U、4U皮下注射，甘精胰岛素15U睡前皮下注射，予出院。

讨论

1型糖尿病（T1D）和2型糖尿病(T2D）是糖尿病的两大亚型，其中T1D特指以胰岛β细胞破坏而导致胰岛素绝对缺乏，具有酮症倾向的糖尿病，患者需要终身依赖胰岛素维持生命。经典T1D患者胰岛功能衰退迅速，可在短期内进入外源性胰岛素依赖状态。其临床特征主要包括：（1）青少年起病为主；（2）起病时“三多一少”症状典型，或以酮症酸中毒起病；（3）胰岛功能差，依赖外源性胰岛素治疗。中华医学会糖尿病学分会（Chinese Diabetes Society,CDS）于2012年发布的T1D临床指南指出，T1D的诊断应紧密结合患者临床表现，并将“β细胞破坏所致胰岛素依赖”这一基本病理生理特征作为其分型的金标准。并且，对于临床诊断T1D的患者应进一步进行胰岛自身抗体的检测以协助明确病因。

表1 LADA、 2型糖尿病、经典1型糖尿病的代谢比较

本文中病例1的患者虽为成年发病，但其具有一系列经典T1D的临床特征。例如，起病急骤，从出现典型“三多一少”的临床症状至发生酮症酸中毒仅仅经历了3个月的时间，并在临床诊断之时胰岛功能已出现严重损害，须依靠外源性胰岛素治疗。这实际上为其“胰岛β细胞迅速破坏导致内源性胰岛素分泌缺乏”的病理生理过程的外在表现。另外，本例患者胰岛自身抗体GADA及IA2A均呈阳性，这是β细胞自身免疫损伤的标志物，也是协助明确其自身免疫性T1D诊断的关键指标。由此可见，本患者诊断为自身免疫性T1D证据充分。

另外，这名患者自临床诊断起的胰岛功能变化情况也极具代表性。目前普遍认为，经典T1D患者起病时胰岛功能较差，并且自起病至胰岛功能衰竭往往仅需一到两年时间[1]。CDS指南也指出，对发病初期空腹C肽＜200pm o l/L的患者应疑诊为T1D，并加强随访，观察其C肽变化直至最终分型。由本例资料可见，本患者2009年最初起病时C肽水平已严重降低，至2011年8月时所测C肽水平已接近完全丧失，这距离其初诊不过1年半的时间，随后多次的复查结果均提示其胰岛功能衰竭。此外，这位患者在初诊并使用胰岛素治疗1年的时间内其C肽水平曾出现了一个上升过程，这即为1型糖尿病缓解期或“蜜月期”。不少学者将诱导或延长T1D蜜月期、进而延缓胰岛功能衰退速度、减少相关并发症的发生视为T1D治疗的重要方向，其中静脉胰岛素强化治疗在此方面的效果已被一些临床研究所证实[2]。同时，CDS指南也推荐所有确诊的T1D患者尽早使用胰岛素强化治疗方案，这不仅有利于控制血糖平稳，减少糖尿病相关并发症的发生，同时也能够减轻高糖毒性对胰岛β细胞的损伤作用，起到延缓患者胰岛功能衰竭速度的重要作用。

成人隐匿性自身免疫糖尿病（laten t au toimm une d iabetes in adu lts,LADA）作为自身免疫性T1D中的缓慢进展亚型，最初被定义于上世纪70年代[3]，此后不断有学者从自身免疫、胰岛功能、代谢特征及临床表现等方面对其进行研究[4-6]。目前已证实，LADA的发病机理与经典的自身免疫T1D相同，两者的最主要区别在于胰岛β细胞功能减退的速度差异。LADA患者β细胞免疫损伤进展缓慢，往往具有介于经典T1D和T2D之间的临床特征：（1）成年起病；（2）病情进展缓慢；（3）具有胰岛自身免疫的证据。笔者曾对经典T1D、LADA、T2D的代谢特点进行了总结（表1）。

但因LADA患者早期表现可与T2D极为相似，故其最初多由貌似T2D的患者之中筛选而来。多中心调查（LADA Ch ina）结果显示，在我国成人新发T2D患者中，LADA比例可达6%以上。文中病例2患者最初即被诊断为2型糖尿病，其主要依据为中年起病、体型偏胖、无明显“三多一少”症状及酮症倾向，这些表现均符合T2D的临床特征。并且，患者初诊后在未以外源性胰岛素治疗的情况下可于长达2年的时间内不产生明显自觉症状，这更与经典T1D的临床表现不相符合。因此，单从临床表现来看，将其诊断为T2D似乎甚为合理。但是，LADA患者存在针对β细胞的免疫损伤过程，其胰岛功能衰退速度明显快于T2D。有研究表明，LADA患者在糖尿病诊断后3～5年内尚可保有一定的胰岛β细胞功能，而T2D患者在诊断后7～8年才出现β细胞功能的降低[7]。本例患者在确诊2年之后，即出现“三多一少”临床症状并因酮症酸中毒住院治疗，此时其胰岛功能也已存在相当程度的损害，而进一步测定其胰岛自身抗体，显示GADAb阳性，因此得出，其最终诊断应为LADA。

目前LADA并无统一诊断标准，我国推荐的标准为：糖尿病诊断后，排除妊娠糖尿病或其他特殊类型糖尿病，并具有下述三项：（1）胰岛自身抗体阳性（GAD-Ab为首先推荐检测的抗体，联合IA2A、IAA、Zn T8A可提高检出率）；（2）年龄≥18岁；（3）诊断糖尿病后至少半年不依赖胰岛素治疗。其中第三点为其与成年发病的经典T1D相鉴别的最主要依据，而胰岛自身抗体阳性则是其作为自身免疫性糖尿病关键标志。目前，GAD-Ab为公认的诊断LADA最为敏感的免疫学指标，其余胰岛自身抗体如IAA、IA-2A、Zn T8-A对LADA的诊断也有一定的价值，联合测定多种抗体能够显著提高LADA的诊断率。另外，CDS诊疗指南指出，对于确诊的LADA患者应避免磺脲类药物的使用，自身抗体滴度高且胰岛功能较差的患者还应尽早使用胰岛素治疗。这进一步提醒广大临床工作者，对初诊的T2D患者应积极进行胰岛自身抗体的筛查，这对于LADA的早期诊断及采取正确的治疗方案有着至关重要的作用。

总之，T1D的早期诊断及正确处理是临床工作中一项颇具挑战的重要内容，但真正做到以上两点无疑将使T1D患者获得极大的收益。广大临床工作者应在深入理解T1D病理生理过程的基础上，充分认识其复杂多变的临床表现，并积极寻找相关证据，即可在最大程度上对疾病作出正确的诊断与合理的治疗。

[1] Den ise L. Fau stm an.W h y w e re w e w ron g fo r so long? The pancreas o f type 1 d iabetic patien ts comm on ly functions fo r decades. Diabeto logia, 2014, 57:1-3

[2] Fu lle rto n B,Je it le r K, Se itz M, Ho rva th K,e t a l. In ten sive g lu cose con tro l ve rsus co n ven tio n a l g lu co se con tro l fo r typ e 1 d iabetes m ellitus. Coch rane Database Syst Rev, 2014;2:CD009122.

[3] Irv in e W J, M c Ca llum CJ, G ra y RS, e t al. Clin ical and pathogen ic sign ificance o f pancreatic-islet-cell an tibod ies in d iabetics trea ted w ith o ra l h yp og lycaem ic ag en ts. Lancet. 1977;1(8020):1025-1027.

[4] Baekkeskov S, Aanstoo t HJ, Ch ristgau S,et a l. Id en tifica tion o f th e 64K au toan tigen in in su lin-d ep en d en t d iab e tes as th e GABA-syn thesizing enzym e g lu tam ic acid decarboxy lase. Natu re. 1990,347(6289):151-156.

[5] Lohm an n T, Ke llne r K, Ve r loh ren HJ,e t a l.Tit re a n d com b in a t io n o f ICA an d autoantibod ies to g lutam ic acid decarboxylase d iscrim inate tw o clin ically d istinct types o f laten t au toimm une d iabetes in adu lts (LADA). Diabeto logia. 2001,44(8):1005-1010.

[6] 李霞，周智广，黄干，等.谷氨酸脱羧酶（GAD65）抗体水平对成人隐匿性自身免疫糖尿病两种亚型的识别.中华内科杂志，2003，42（1）：7-10

[7] 杨琳，周智广，黄干，等.LADA患者胰岛β细胞功能的前瞻性观察.中华内分泌代谢杂志,1998,14（1）：1-2.