伽玛刀治疗原发性肝癌296例的临床研究

作者单位:400020 重庆，解放军324医院肿瘤科

吴盛荣，毛树权，黄凤鸣，肖　茜



伽玛刀治疗原发性肝癌296例的临床研究

作者单位:400020 重庆，解放军324医院肿瘤科

吴盛荣，毛树权，黄凤鸣，肖茜

[摘要]目的探讨伽玛刀治疗原发性肝癌(PHC)的近期疗效及1、2、3年的累积生存率。方法296例经临床确诊的PHC患者应用OPEN式KLF-A型体部伽玛刀进行治疗，平均PTV边缘剂量为3.5~5.0 Gy，GTV边缘剂量为5.5~7.0 Gy/d，瘤体中心剂量为8.0~10 Gy/d，根据肝功能状况连续治疗6~10 d，以后连续随访3年。按Kaplan-Meier计算生存率。结果296例近期疗效总有效率为82.8%(245/296)；小肝癌(直径≤5 cm)1、2、3年累计生存率为81.2%、70.1%、43.3%，大肝癌(直径为5~20 cm)为84.3%、40.5%、28.1%；3年生存率为51.5%；放射性肝损伤发生率为7.1%，无放射性相关死亡病例。肝功能状况是决定生存期的重要因素，Child-Pugh A级的生存期明显高于B级(P<0.05)。结论OPEN式KLF-A型体部伽玛刀对PHC有良好的治疗效果，有必要进一步开展多中心、大样本研究。

[关键词]肝癌；伽玛刀；立体定向放射治疗

放射治疗作为恶性肿瘤综合治疗的重要手段之一，在原发性肝癌(primary hepatic carcinoma,PHC)的治疗方面相关报告甚少，甚至在巴塞罗那分期(BCLC)中也未有提及。在2012年美国国家癌症综合网(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)中，适形或立体定向放射治疗也仅是一个2B类推荐。早在上世纪末，日本学者高桥正治就提出了肝癌三维适形放疗(three-dimensional conformal radiation therapy,3D-CRT)的概念，以后不少学者都进行了十分有益的探索。我科从2005年开始，使用具有立体定向放射治疗(stereotactic body radiotherapy,SBRT)技术的伽玛刀对PHC的治疗进行了临床研究，现初步报告如下。

1资料与方法

1.1病例资料选择2005年6月~2010年6月，进入本组PHC病例共316例。其中男性211例，女性105例，年龄25~78岁，平均60.4岁。病例诊断均符合中国抗癌协会标准[1]。按国际抗癌联盟(International Union Against Cancer,UICC)1997年第5次修订版行TNM分期，其中Ⅰ～Ⅱ期98例，ⅢA期112例，ⅢB期86例。患者入组标准：病灶≤18 cm(如多病灶，计算体积之和)；手术困难的PHC和/或伴门静脉癌栓者；肝功能为Child-Pugh A-B级；合并肝硬化或因其他医学原因不能手术者；Karnofsky功能状态评分(KPS评分)>60分。

1.2治疗方法采用武汉康桥医学技术公司生产的OPEN式KLF-A型体部伽玛刀进行治疗。患者仰卧位或俯卧位固定于真空负压袋定位床内，以层厚及层距均5 mm 行CT扫描，确定靶区范围及相邻器官之关系。CT图像通过网路直接传送至TPS计划系统，勾画GTV、PTV及相邻重要器官。根据肿瘤大小采用单靶区或多靶区单枪点或多枪点融合聚焦照射，以35%～60%等剂量曲线覆盖PTV 90%以上，70%剂量线覆盖GTV 80%以上为计划要求，等剂量曲线为处方剂量线，按肿瘤大小、部位及肝功能等情况，给予靶区处方量3~5 Gy/d，连续8~10 d完成，个别病例6~7 d完成。PTV边缘总剂量为35~50 Gy，GTV边缘总剂量为55~70 Gy，肿瘤中心剂量为80~100 Gy。

1.3疗效评价治疗后半年内，每1~3个月1次，1年内，每3~6个月1次；2~3年内，每6~12个月1次，随访一般情况，行腹部B超、CT或MRI、血常规、肝功能、凝血状况及AFP检查。疗效评价按WHO 1981年四级标准进行：CR(完全缓解)；PR(部分缓解)；NC(无变化)；PD(进展)。放射损伤按国际放射肿瘤合作组织(RTOG)急性放射损伤分级标准[2]评价。总有效(RR)=CR+PR。

1.4统计学方法应用SPSS 10.0统计软件进行分析，病例数据用例和百分率表示，累计生存率按Kaplan-Meier分析计算，率的比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

本研究进行长期追踪随访，截止2013年6月，本组中20例因各种原因失访。随访的296例中，原发灶CR为26.7%，PR为56.1%，RR达82.8%。见表1。

分层分析发现，各组病例中，Child-Pugh A级的生存期高于B级(P<0.05)。小肝癌(直径≤5 cm)的有效率为80.6%，1、2、3年累计生存率为81.2%、70.1%、43.3%；大肝癌(直径5~20 cm)的有效率72.7%，1、2、3年累计生存率为84.3%、40.5%、28.1%。二者间1年生存率相似(P>0.05)，但2、3年之间前者优于后者(P<0.05)。

表1　296例PHC患者伽玛刀治疗后随访结果[n(%)]

注：与ⅢB期比较，①P<0.05

PHC伴门静脉癌栓者29例，其总有效率为41.4%(12/29)，1年生存率为34.5%(10/29)，2年生存率为24.1%(7/29)。

放射性肝损伤(radiation-induced liver disease,RILD)总发生率为7.1%(21/296)，其中典型RILD 14例，非典型RILD 7例，且均为Ⅰ度，全部发生于Ⅲ期患者，但无放射性相关死亡病例。伽玛刀治疗PHC影像效果见图1、2。

图1　PHC伽玛刀治疗前后CT检查比较

上图：治疗前，右肝巨块型肝癌；下图：治疗4年后，右肝巨块型肝癌肿瘤缩小达到PR

图2　肝胆管细胞癌治疗前后CT检查比较

上图：治疗前左肝胆管巨块型病灶；下图：治疗1年后左肝胆管巨块型病灶消失达到CR

3讨论

PHC的放射治疗，自上世纪50、60年代开始，先后经历了全肝大野照射、局部照射、移动条照射、分割照射等过程，终因各种严重缺陷而于20世纪80年代被摒除。根治性外科手术后又常伴有较高的复发率[3]。非手术治疗中无水酒精注射(percutaneous ethanol injection，PEI)、射频消融术(radio frequency ablation，RFA)、肝动脉栓塞化疗(transarterial chemoembolization，TACE)等对不能手术的肝癌，效果均不令人满意[4]。按照放射治疗学线性二次模式(LQ模式)中生物效应计算公式，生物效应剂量(BED)=nd[1+d/(α/β)](n为照射次数，d为每次分割剂量，α/β值为组织参数)，若α/β达到10 Gy时，相当于常规放疗剂量57.6~60.0 Gy，中心最大剂量可达115.2~120 Gy。据现代基础及临床研究认为，肝细胞癌的α/β值为11.2 Gy时，相当于对低分化鳞状细胞的作用[4]。所以认为肝细胞癌的放射敏感性与低分化鳞状细胞相似[5]；当剂量达50~60 Gy时有效率高达76%[6]。因考虑到伽玛刀比三维适形放疗更能提高肿瘤组织区域的受量[7]，我院从2005年开始，对各种因医学原因不能手术的PHC患者应用具有我国独立自主知识产权的达SBRT水平的OPEN式体部伽玛刀治疗进行临床研究，其效果令人鼓舞。

本组296例PHC患者用伽玛刀治疗后，近期疗效达82.7%(CR+PR)，比周华燕等[8]报道的略高，差别原因尚待探讨。小肝癌RR为80.6%，1、2、3年累计生存率与武警总院王译等[9]报道的相似。本组大肝癌110例，占总病例的37.1%，肿瘤大小为6~18 cm，RR为72.7%，有效率远低于Wu等[10]报告的91.0%，但3年生存率略高。29例有门静脉癌栓的患者，放射总剂量25.5~60.0 Gy，单次剂量为2.0~4.0 Gy，其生物等效剂量为27.3~60.0 Gy，总有效率为41.4%，1年生存率34.5%，2年生存率达24.1%，结果与日本学者Toya等[11]报道的相似，但2年生存率稍高，估计与照射剂量有关。

本研究经Kaplan-Meier分析显示，肝功能状况是治疗效果好坏的重要预后因素。RILD的21例患者均为Ⅰ度，全部发生于Child-Pugh B级肝功者。全组病例中，未发生因RILD致死者，可能与伽玛刀特殊的放射治疗方法有关。有学者[12]认为，SBRT因其利用立体定向三维空间技术，把放射线聚集在病灶区域，实施大剂量毁损性的打击，周围正常组织受量甚低，因此逐渐出现于治疗前沿。Blomgren等[13]和Mendez-Romero等[14]学者的研究结果也证实了上述观点。具有我国自主知识产权的体部伽玛刀技术，被认为是实现SBRT的重要手段。以精确肿瘤切除为理念的伽玛刀肝脏肿瘤立体定向放疗治疗手段，正日益引起人们的普遍关注，具有SBRT先进技术水平的伽玛刀为PHC的治疗提供了十分有益的帮助。笔者认为，积极开展多中心前瞻性的大样本随机临床研究很有必要，且势在必行。

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Clinical research on treatment of PHC by gamma knife(a report of 296 cases)

Wu Shengrong,Mao Shuquan,Huang Fengming,Xiao QianDepartment of oncology,Hospital 324 of PLA,Chongqing,400020,China

[Abstract]ObjectiveTo observe the short-term curative effects of gamma knife on treatment of primary hepatocellular carcinoma(PHC)and the cumulative survival rate in the first,second and third year.MethodsTotal 296 PHC patients having been identified clinically were sampled for the analysis and they were treated with OPEN KLF-A body gamma knife with an average PTV margin dose of 3.5-5.0 Gy,GTV margin dose of 5.5-7.0 Gy and tumor central dose of 8.0-10 Gy.They were continuously treated for 6-10 days according to their liver function conditions and then were followed up for continuous three years.The survival rate was determined by Kaplan-Meier method.ResultsThe total effective rate of short-term curative effect of 296 patients was 82.8%(245/296);the cumulative survival rate of the patients with small hepatocellular carcinoma(diameter ≤5 cm)in the first,second and third year was 81.2%,70.1% and 43.3%,respectively;while large hepatocellular carcinoma was 84.3%,40.5% and 28.1%,respectively;the overall survival in 3 years was 51.5%;incidence rate of radioactive liver injury was 7.1% and the radioactive death case was zero.The liver function condition was an important factor of survival;the survival time of Child-Pugh A was significantly higher than that of B(P<0.05).ConclusionOPEN KLF-A body gamma knife has favorable curative effect on PHC and it is necessary to further carry out multi-center and large sample studies.

[Key words]hepatocellular carcinoma;gamma knife;stereo-tactic radiotherapy

(收稿日期:2014-03-14)

文章编号1004-0188(2015)01-0048-04

doi:10.3969/j.issn.1004-0188.2015.01.018

中图分类号R 735.7

文献标识码A