原发性干燥综合征患者合并中枢神经损害的临床特点

王春华

(菏泽市立医院风湿科,山东 菏泽 274030)



原发性干燥综合征患者合并中枢神经损害的临床特点

王春华

(菏泽市立医院风湿科,山东 菏泽 274030)

摘要：目的观察原发性干燥综合征(pSS)合并中枢神经系统病变(CNS-pSS)的临床表现。方法筛选2002年1月至2012年12月菏泽市立医院、菏泽市牡丹区人民医院收治的累及中枢神经系统(CNS)的pSS患者的临床资料，以1∶1配对筛选年龄、性别相匹配的pSS合并CNS和单纯pSS患者各22例作为CNS-pSS组和pSS无中枢神经系统病变(非CNS-pSS)组，回顾性分析两组患者的一般情况、临床表现、影像学检查及实验室检查指标。结果非CNS-pSS组伴典型干燥症状病例高于CNS-pSS 组(59.09%比27.27%)，差异有统计学意义(P<0.05)；CNS-pSS组高甲状腺球蛋白抗体(TGAb)患者比例高于非CNS-pSS组(36.36%比9.09%)，差异有统计学意义(P<0.05)；CNS-pSS组有14例脑损害，8例慢性脊髓炎。结论CNS-pSS的临床表现和影像学上呈多样性，TGAb异常可能与CNS相关。

关键词：原发性干燥综合征；中枢神经系统；临床特点

原发性干燥综合征(primary sjgren syndrome,pSS)为多系统损害的慢性炎症性自身免疫病，以淋巴细胞浸润外分泌腺为特征，临床上常表现为泪腺、唾液腺的功能下降继而出现眼干、口干，并可伴随其他外分泌腺甚至腺体外其他器官的受累[1]。pSS临床表现多样，其中以中枢或周围神经系统损害为首发或主要表现的病例并不少见[2]。pSS合并中枢神经系统病变(central nervous system-sjgren syndrome，CNS-pSS)的临床表现和系统性红斑狼疮患者的中枢神经系统(central nervous system，CNS)损害有时难以鉴别[3]。本研究主要对CNS-pSS患者的临床表现、发病特点、发病时间和影像学检查等各方面的临床特征进行分析，以期为临床提供诊断依据。

1资料与方法

1.1一般资料收集2002年1月至2012年12月菏泽市立医、菏泽市牡丹区人民医院收治的累及CNS的pSS患者22例为CNS-pSS组，男20例、女2例，年龄29～60(49±9)岁，同时以1∶1的配对筛选性别、年龄相匹配的无CNS受累的pSS患者作为原发性干燥综合征无中枢神经系统病变(非CNS-pSS)组，男20例、女2例，年龄30～59岁，平均(50±8)岁。所有病例均行常规脑脊液、磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)及免疫系统相关检查，病例诊断均符合2002年修订的干燥综合征国际分类(诊断)标准[4]。

1.2方法由两名临床医师同时查阅病历资料，收集患者临床表现、影像学检查及实验室检查指标进行统计分析。采用MRI结果判断患者有无脑损害或脊髓病变；采用间接免疫荧光法检测抗核抗体(antinuclear antibodies,ANA)、抗dsDNA抗体；免疫印迹法检测抗干燥综合征A(sjogren syndrome A，SSA)抗体、抗干燥综合征B(sjogren syndrome B，SSB)抗体、抗Sm抗体；酶联免疫吸附试验检测抗心磷脂抗体、抗核糖核蛋白(ribonucleo protein，RNP)抗体；速率散射比浊法检测类风湿因子、免疫球蛋白(正常值7.6～16.6 g/L)；放射免疫法测定三碘甲状腺原氨酸(triiodothyronine,T3)(正常值1.6～3.0 nmol/L)、补体3 (正常值70～128 g/L)、补体4(正常值0.20~0.60 g/L)、甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody,TPoAb)、甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibodies,TGAb)(正常值5~40 μg/L)等指标。临床症状中认知功能障碍均于入院后由主管医师采用简易智力状态量表进行评分,进行评估[5]。

1.3唾液腺ECT和Schirmer试验即唾液腺99mTcO4动态显像，用于检测患者唾液腺分泌量，患者仰卧自肘静脉“弹丸式”注射370 MBq99mTcO4，行双侧腮腺、颌下腺动态显像，以GE公司Discovery VH符合线路单光子发射计算机断层成像术，配低能高分辨平行孔准直器采集，矩阵64×64采集1帧，开始采集15 min后，给患者舌下含维生素C片(北京双鹤药业股份有限公司生产,批号:B01000338x)300 mg，继续动态采集15 min。采用Xeleris动态曲线处理程序，图像叠加重建后分别勾划两侧腮腺及本底的兴趣区，得到两侧的时间-放射性活度曲线。判断标准：阳性为时间放射性曲线呈水平型或低水平型、抛物线型或持续上升型；阴性为双侧腮腺图像显示清晰，维生素C片刺激后显影消退迅速，时间-放射性曲线有明显的摄取及排泄段。图像至少由2名有经验的核医学医师在Xeleris工作站上共同分析。Schirmer I滤纸试验判断患者泪液分泌量[Schirmer I试验(+)，即≤5 mm/5分(正常人为>5 mm/5分)]。

2结果

2.1首发年龄及伴发症状两组患者的pSS首发年龄、阳性口干患者中唾液腺ECT阳性率、阳性干眼症患者中Schirmler-I试验阳性率比较差异无统计学意义(P>0.05)，CNS-pSS组伴发口干或眼干的发生率低于Non-CNS pSS组(P<0.05)，见表1。

表1　CNS-pSS组与非CNS-pSS组患者首发年龄及伴发症状

a采用Fisher确切概率法； CNS-pSS：原发性干燥综合征合并中枢神经系统病变

2.2CNS-pSS组临床表现CNS-pSS组22例患者中，有14例有脑损害；8例有脊髓病变，主要表现为反复肢体无力，为慢性脊髓炎表现，其中有2例视力下降，以视神经脊髓炎起病。见表2。

表2　CNS-pSS患者临床表现及MRI表现

a采用简易智力状态量表进行评估； CNS-pSS：原发性干燥综合征合并中枢神经系统病变

2.3免疫学检测指标CNS-pSS组与非CNS-pSS组各项免疫学指标指标阳性率比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表3。

2.4补体及甲状腺激素检测指标非CNS-pSS组和CNS-pSS组分别有12例(54.54%)和13例(59.09%)患者出现补体异常，两组比较差异无统计学意义(χ2=0.093，P=0.761)。CNS-pSS组中有13例(59.09%)患者出现不同程度的甲状腺功能异常，表现为低T3(3例,13.64%)，低TpoAb(2例,9.09%)、高TGAb(8例,36.36%)，有17例(77.27%)患者表现为高丙球蛋白血症。Non-CNS pSS组有10例(45.45%)出现甲状腺功能异常，表现为低T3(5例,22.73%)，低TpoAb(3例,13.64%)、高TGAb(2例,9.09%)。其中高TGAb患者比例显著低于CNS-pSS组(χ2=4.659，P=0.031)。

表3　CNS-pSS组与非CNS-pSS组免疫学

a采用Fisher确切概率法； CNS-pSS：原发性干燥综合征合并中枢神经系统病变； ANA：抗核杭体； SSA：抗干燥综合征A； SSB：抗干燥综合征B； RNP：核糖核蛋白

3讨论

pSS是一种主要累及外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫病，除出现口干、眼干的外分泌腺受损的情况外，尚有多脏器受累的情况发生。pSS引起CNS病变的发病率临床上尚有争议，国外报道为0%～60%[6]。本研究所调查的pSS患者中，CNS-pSS病例为9.24%。发病率的差异可能与各研究的诊断标准不一致或患者来源不同有关。该病主要见于中年女性，既往研究结果显示，该病的临床表现与年龄相关,随着发病年龄的增长，pSS患者肝脏受累、间质性肺病、关节炎的发生率增高[7]。本研究结果显示，CNS-pSS患者的首发年龄为(46.9±14.1)岁，pSS合并CNS的患者出现肺部受累的情况多见，与单纯pSS患者情况一致。

CNS-pSS的临床表现多样，弥漫性和局灶性共存。本研究结果显示，病变多累及脑、脊髓，脊髓受损主要表现为脊髓空洞和视神经的损伤。局灶性病变主要表现为局部感觉和运动异常、构音障碍、失语、视觉减退、癫痫发作等；弥漫性病变主要表现为急性或亚急性脑病、无菌性脑膜脑炎、心理障碍和认知障碍。CNS-pSS多隐匿起病，仅有少部分患者呈急性或亚急性起病，其他多以CNS损害为首发症状。提示在对CNS-pSS的诊断中要重视其隐匿起病的特殊性。近年来，认知障碍在CNS-pSS中的表现得到临床医师的重视，研究显示，认知障碍的发生率达20%(7/35)[8]，国内对CNS-pSS中的焦虑、抑郁等精神障碍也有报道[9]。有学者认为，肾上腺、性腺及甲状腺轴这3个神经内分泌轴的功能相对低下，使垂体、肾上腺轴、丘脑的活性降低，继而出现皮质醇和促肾上腺皮质激素的水平显著降低可能是CNS-pSS患者出现情绪障碍和认知障碍的原因[10]。

抗Sm抗体、抗RNP抗体和ANA等多种自身抗体在pSS中呈阳性表达[11]，但在CNS-pSS患者中多种抗体指标是否与pSS患者间表达存在差异尚有争议。研究显示，CNS-pSS的多种抗体与CNS表现无相关性，多种抗体的表达也几乎均阴性,也有研究表明，CNS发病及病情严重程度与抗SSA抗体有关[12]。本研究结果表明，CNS-pSS与非CNS-pSS抗Sm抗体、抗RNP抗体、ANA免疫学指标指标阳性率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

pSS与甲状腺功能异常均为自身免疫系统异常的疾病，本研究显示，pSS患者有不同程度的甲状腺功能异常，主要表现为低T3、高TPoAb、高TGAb。pSS患者中甲状腺功能异常与抗甲状腺抗体有重要的关系。抗甲状腺抗体包括甲状腺微粒体抗体，TGAb，抗T3、抗T4抗体。T3、T4抗体分别与T3、T4结合使血中T3、T4水平下降，导致甲状腺功能低下；TGAb和TPOAb与自身靶抗原结合，形成免疫复合物在甲状腺中沉积，激活淋巴细胞并浸润甲状腺，使其功能受损。CNS-pSS患者与pSS患者间TGAb的比例差异有统计学意义，提示TGAb异常可能与CNS相关。

总之，由于CNS-pSS的患者临床上较为少见，其发病机制目前尚不明确，扩大样本进行多中心研究以期更为准确地了解pSS患者合并中枢神经病变的特点及发病机制是今后的研究方向。

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Study on the Clinical Characteristics of Primary Sjogren′s Syndrome Complicated by Central Ner-vous System Disease

WANGChun-hua.

(DepartmentofRheumatism,HezeMunicipleHospital,Heze274030,China)

Abstract：ObjectiveTo observe the clinical characteristics of primary Sjogren′s syndrome(pSS) complicated by central nervous system (CNS) disease.MethodsA total of 22 patients with pSS complicated by CNS disease and another 22 patients with single pSS admitted in People′s Hospital of Mudan District from Jan.2002 to Dec.2012 were selected by 1∶1 case pairing of accordant age and gender,and divided into CNS-pSS group and Non-CNS-pSS group.The general conditions,clinical manifestations,imaging examination results and laboratory examination indexes of the two groups were retrospectively analyzed.ResultsProportion of cases with typical dry symptoms in non-CNS pSS group was higher than that in CNS-pSS group(59.09% vs 27.27%),the difference was statistically significant(P<0.05);proportion of cases with high level of thyroglobulin antibody(TGAb) in CNS-pSS group was higher than that in non-CNS-pSS group(36.36% vs 9.09%),the difference was statistically significant(P<0.05).There were 14 cases of brain damage,and 8 cases of chronic myelitis found in CNS-pSS group.ConclusionThe clinical manifestations and imaging characteristics of CNS-pSS is diverse,and TGAb abnormalities may be associated with central nervous system diseases.

Key words：Primary Sjogren′s syndrome; Central nervous system; Clinical characteristics

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.03.075

中图分类号：R442.8

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)03-0568-03

收稿日期：2013-12-09修回日期：2014-04-18编辑：伊姗 2013-10-28修回日期：2014-07-25编辑：相丹峰