Aalen模型在医学研究中的应用

曹志强王 杨李 卫△

Aalen模型在医学研究中的应用

曹志强1，2王 杨1李 卫1△

Cox比例风险模型［1］是生存分析中最常用的模型，很多实际问题中的协变量并不满足比例风险，而且协变量的效应可能随时间变化。基于这些情况的考虑，Aalen提出了加法危险率模型［2-3］，Aalen模型是Cox模型的补充。Aalen模型一个重要的特征就是其回归系数是随时间变化的函数，这种函数没有特定的形式，也不依赖任何参数假定。相对于Cox模型的半参数本质，Aalen模型是非参的，适合用于模型中含随时间变化的协变量效应的研究。

原理与方法

Aalen模型的基本形式如下［4］：

其中α0（t）是基线函数，Zj（t）是第j个协变量在t时刻的值。αj（t），j＝1，…，k是回归参数，其作用等价于Cox模型中的回归系数。在实际中，直接估计αj（t）是困难的，因而转向估计与其等价的累积回归系数，定义如下：

假设数据样本的形式是［Tj，δj，Zj（t）］，j＝1，…，n，其中0＝T0＜T1＜T2＜…是排序好的时间，δj是判断Tj是否删失的示性变量是协变量向量。对于第j个个体，定义Yj（t）：如果个体j在t时刻是存活的，Yj（t）为1，否则为0。一般利用最小二乘法估计Aj（t），具体做法是先定义一个n×（k＋1）的设计矩阵X（t），其构造如下：对于X（t）的第i行，令Xi（t）＝Yi（t）（1，Zj（t）），即如果第i个个体在t时刻是存活的，那么Xi（t）＝（1，Zj1（t），…，Zjk（t）），否则Xi（t）就是k＋1维的0向量。设I（t）是一个n× 1维的向量，如果第i个个体在t时刻死了，那么I（t）的第i个元素为1，否则为0。基于上面的构造，累积回归系数矩阵A（t）＝（A0（t），A1（t），…，Ak（t））T的最小二乘估计为：

在这个矩阵中，ID（t）是一个n×n的对角矩阵，其对角线元素等于I（t）。A（t）估计的最大时间Tmax是矩阵Xt（Ti）X（Ti）变为不可逆的最小时间。

为了检验协变量有无统计学意义，Aalen提出了下面的假设检验，原假设为：

用向量U的第j个元素Uj检验Hj：

其中，W（t）是一个对角矩阵的权重函数，对角线元素为Wj（t），j＝1，2，…，k＋1。这种非参数检验方法只能检验Xt（Ti）X（Ti）是满秩的这段时间。Aalen考虑了两种权重函数，一种是W（t）等于t时刻存活的人数，另一种为下面的（6）式。

Aalen从理论上证明了检验统计量U服从渐近多元正态分布，用（6）式作为权重函数构造出来的检验统计量被称之为TST。对于模型的拟合优度检验，Aalen提出了广义残差法和Arjas plot法。第j个个体的广义残差定义如下：

其中Sj是第j个个体的确定或者删失时间，Z0＝（1，Z01，…，Z0k）T是0时刻协变量的取值。如果模型拟合的好，那么可视为来自标准指数分布的样本。Arjas图的思想是比较累计度（cumulative intensity）和真实死亡数，假如模型正确，那么它们的值应该差不多。具体做法是在Aalen模型中，对于每一确定时间Ti≤R，画相对于i的图像，如果模型正确，那么图像近似为一条直线。

实例分析

一项以治疗H1N1流感为目的的研究［5］，比较奥司他韦（达菲）和传统中药汤（麻杏石甘汤和银翘散加减方）的治疗效果，410例确诊为轻症H1N1流感的成年患者被随机非盲分成4组：对照组、达菲组、中药组、达菲加中药组。目标变量time为从入组治疗到结束的时间；status指发热是否消退；age是患者的年龄；g2、g3、g4是三个哑变量，分别指患者服用的是达菲、中药汤、达菲加中药；fb48h是发病至入组时间是否大于48小时的二值变量；s2、s3、s4是三个中心哑变量。为了解决结点问题，将time每个值加上［0，1］之间的随机数。

首先用age、g2、g3、g4、fb48h、s2、s3、s4作为协变量，进行Cox回归，结果见表1。

表1 Cox回归结果

从表1可知，age、fb48h、s3无统计学意义，s2在0.1水平下有统计学意义，其他变量在0.05水平下均有统计学意义。本文研究的目标变量是发热持续时间，相对不吃药，如果吃了某种药后发热时间能够显著降低，说明该药有效（此时HR＞1）。从结果来看，达菲、中药汤、达菲加中药都能有效治疗H1N1流感。从表1还能得出，达菲的HR值比中药汤的要高一点，达菲加中药的HR值比单纯达菲或中药汤的都要高。然而，通过Wald检验发现，达菲相对中药汤的HR值不显著，但达菲加中药相对达菲的HR是显著的，HR置信区间为［0.072，0.871］，P＝0.014；达菲加中药相对中药汤的HR值也是显著的，HR值的置信区间为［0.098，0.919］，P＝0.009。

用log-log图检验Cox模型中的组别变量是否服从比例风险假定。可见中药组的与其它三组有交叉，因此，模型的比例风险假定可能存在问题。文献［6］指出，当Cox模型中的协变量不满足比例风险时，可采用Aalen模型分析。

在具体运用Aalen模型之前，根据模型原理可以推断出累积回归系数的一些特征。如果Aalen模型中某个协变量的回归系数是常数，即α（t）＝a，那么其在t时刻的累积回归系数应为A（t）＝at这样的一条直线。假设风险因子超过了t0时刻，比如t0＝20小时之后，对风险函数不再有影响，则其累积回归系数在20小时后应该等于常数。如果变量在模型中有统计学意义，那么其累积回归系数的置信区间不应该包含0。

表2 Aalen模型变量的检验结果

表2是用TST统计量检验Aalen模型中的变量有无统计学意义。从P值来看，age、fb48h、s3无统计学意义，其他变量均有统计学意义，这和Cox模型选择变量的结果类似。

三组药的累积回归系数图展示了三组药在各时段如何影响风险函数。达菲的累积回归系数在前38小时持续递增，但超过38小时后斜率趋平且有降低趋势，表明达菲对治疗H1N1流感的效果主要体现在前38小时。中药汤的累积回归系数在前19小时显著递增，之后出现类似的转平和减低趋势，表明中药汤的疗效在前19个小时体现更为明确。至于达菲加中药，其累积回归系数在前38小时平稳增加，之后增加的趋势减缓。因此达菲加中药在前38小时的疗效显著，38小时后疗效趋弱。

达菲、中药汤、达菲加中药的累积回归系数的斜率均为正数，说明相对不吃药，它们对治疗H1N1流感都有效。有些学者［7］提出根据累积回归系数的斜率来度量协变量的影响，目前这在文献中不常见，在此我们不提倡根据斜率的大小就定量地确定达菲、中药汤、达菲加中药的疗效到底有多好。

达菲加中药的累积回归系数图的趋势一直递增，而达菲或中药汤的在后面时段下降，以至于达菲在50小时时的置信下限包含0，中药汤在37小时时的置信下限包含0。该信息是对各药物特点（即持续有效时间）的体现，也说明样本量随时间减少，在一定程度上影响估计的精度。达菲、达菲加中药比较好地符合Cox比例风险假定，这一点与之前log-log图中所得的信息一致。

讨 论

在医学研究中，生存资料的多因素分析常采用Cox模型，其回归系数度量的是相对风险。Aalen模型是从绝对风险的角度考虑生存时间和协变量之间的关系。在对两种模型结果进行比较时，如果基于非参数模型在同一变量上给出的P值，大于半参数和参数模型（或前者无、而后者有统计学意义），而下结论Aalen模型不如Cox模型好，这是不合理的，其原因是两个模型对应的检验本身不同。

实例分析表明，当Cox模型的比例风险假定不满足时，我们可以用Aalen模型分析。在检验协变量有无统计学意义时，两个模型得出了相似的结果。如果协变量在不同的时段对风险函数有不同的影响，成比例风险或者不成比例风险，用Aalen模型分析累积回归系数图是有帮助的。Aalen提倡将累加回归系数图作为诊断工具，观察各变量在各时段如何影响风险函数。在本篇的例子中，通过观察累积回归系数图，可以判断药物间的疗效是否大致符合比例风险，以及了解治疗H1N1流感中各药物疗效发挥时段的特点。可以说，累积回归系数图直观展示了协变量影响风险函数的本质。

实际应用中，Aalen模型远没有Cox模型应用广，一个原因是SAS和SPSS软件中没有现成Aalen模型的程序，而Cox模型的程序几乎在每一款统计软件中都早已存在。如今R软件的两个包survival和timereg提供了处理Aalen模型的程序，让使用Aalen模型作为Cox模型的有效补充成为了可能。很多有关Aalen模型的文献，包括Aalen的原创，都是提倡将Aalen模型视为Cox模型的补充，把两个模型结合起来分析问题。总之，这两个模型提供了数据的不同信息，它们不应该视为相互替代，而应是相互补充。这样，我们对数据和问题就会有更全面和更深刻的认识和理解。

1.Cox DR.Regression models and life-tables.Journal of the Royal Statistical Society，Series B（Methodological），1972：187-220.

2.Aalen OO.A linear regression model for the analysis of life times.Statistics in medicine，1989，8（8）：907-925.

3.Aalen OO.Further results on the non-parametric linear regression model in survival analysis.Statistics in medicine，1993，12（17）：1569-1588.

4.Klein J，Moeschberger M.Survival Analysis：Techniques for Censored and Truncated Data，Springer，1997.

5.Wang C，Cao B，Liu QQ，et al.Oseltamivir compared with the Chinese traditional therapy maxingshigan-yinqiaosan in the treatment of H1N1 influenza：a randomized trial.Annals of Internal Medicine，2011，155（4）：217-25.

6.Abadi A，et al.Comparison of Aalen′s additive and Cox proportional hazards models for breast cancer survival：analysis of population-based data from British Columbia，Canada.Asian Pacific Journal of Cancer Prevention，2011，12：3113-3116.

7.Torner A.Proportional hazards and additive regression analysis of survival for severe breast cancer.Stockholm University，2004.

附录：本文的R程序

（责任编辑：郭海强）

1中国医学科学院，北京协和医学院，国家心血管病中心，阜外心血管病医院，心血管疾病国家重点实验室（100037）

2北京师范大学数学科学学院

△通信作者：李卫，E-mail：liwei＠m rbc-nccd.com