复方苯佐卡因膜剂的制备及处方优化

陶明涛，李人宇（连云港师范高等专科学校化学化工系，江苏连云港 222000）

口腔溃疡是一种常见病和多发病，发作时影响说话及吞咽、进食，患者非常痛苦。全身用药对其疗效不明显，迄今为止尚缺乏理想的治疗药物，临床治疗主要使用局部制剂治疗[1-2]。苯佐卡因（BZ）具有止痛、止痒作用，可口腔局部给药用于溃疡治疗[3]。醋酸地塞米松（DA）为临床应用最广泛的糖皮质激素类药物，具有抗炎、抗过敏作用；能降低毛细血管壁和细胞膜的通透性，减少炎性渗出，并能抑制组胺和其他有毒物质的形成与释放；可促进溃疡面收缩，加速溃疡面愈合[4]。口腔溃疡可局部运用糖皮质激素治疗。复方苯佐卡因膜剂是以DA、BZ为主药制成的复合药膜，其可附着在湿润的口腔黏膜上，保护创面；且药膜作为载药体系可在口腔中持续释放药物，使药效持久[5]。现将其制备方法及处方优化介绍如下。

1 材料

1.1 仪器

1260型高效液相色谱仪（美国安捷伦公司）；RV10型旋转蒸发仪（德国艾卡公司）；TE214S型电子天平（德国赛多利斯公司）；DZG6021型真空干燥箱（上海森信实验仪器有限公司）；RCZ8型药物溶出仪（上海黄海药检仪器有限公司）；PHS-3C型酸度计（上海精密科学仪器有限公司）。

1.2 药品与试剂

BZ原料药（大连美仑生物技术有限公司，批号：20120418，药用级，纯度：99%）；DA原料药（药用级，天津天药药业有限公司，批号：NDAC121204，纯度：99%）；聚乙烯醇1788（PVA）（山西三维集团股份有限公司，批号：20120503，药用辅料）；羧甲基纤维素钠（CMC-Na，分析纯，天津福晨化学试剂厂，批号：20100903）；其余试剂均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 膜剂的处方筛选

以PVA、CMC-Na为成膜材料，制备BZ复方膜剂。甘油为增塑剂，聚山梨酯80为增溶剂。PVA及CMC-Na加水过夜溶胀后，于水浴上加热至95 ℃使溶解，转移至旋转蒸发仪的烧瓶中；DA、BZ溶于无水乙醇中，依次加入甘油、聚山梨酯80、药物的乙醇溶液，95 ℃水浴加热，60 r/min旋转至挥出乙醇，混合均匀；继续95 ℃水浴加热，15 r/min旋转3 h，抽真空脱气。趁热将膜料倾倒在预热玻璃板上，颠板使膜料均匀铺平，移至45 ℃的真空干燥箱中干燥1 h，冷却后脱膜，制得药膜，其总质量为8.873 g。再将药膜切割成1.5 cm×2 cm的膜片，密封。抽取20片称质量，计算平均膜片质量为0.131 g（RSD＝0.21%），质量差异符合标准[5-6]。每片膜片含DA、BZ分别为4.366、21.704 mg。

2.2 含量测定方法的建立

2.2.1 色谱条件 色谱柱：Agilent Eclipse Plus C18（50 mm×24.6 mm，5 μm）；流动相：甲醇-磷酸溶液（pH 3.0，63∶37）[7-8]，流速：1 ml/min；检测波长：240 nm；柱温：40 ℃；进样量：10 μl。

2.2.2 标准曲线的制备 精密称取干燥至恒质量的DA原料药87.2 mg、BZ原料药86.1 mg，分别用流动相溶解并定容至1 000 ml，制成质量浓度依次为87.2、86.1 μg/ml的对照品贮备液。精密量取DA对照品贮备液1、2、3、4、5 ml，分别置于25 ml量瓶中，用流动相定容至刻度，作为DA系列标准溶液。精密量取BZ对照品贮备液5、10、15、20、25 ml，分别置于25 ml量瓶中，用流动相定容至刻度，作为BZ系列标准溶液。进样测定，记录峰面积，以峰面积（y）为纵坐标、质量浓度（x）为横坐标，进行回归分析。DA、BZ的回归方程依次为y＝25.980 3x+4.240 7（r＝0.999 9），y＝14.780 5x－1.826 0（r＝1.000 0）。结果表明，DA、BZ质量浓度的线性范围依次为3.49～17.44 μg/ml、17.22～86.1 μg/ml。

2.2.3 精密度与回收率试验 精密量取DA、BZ对照品贮备液各5 ml，混合，稀释制成含DA 8.72 μg/ml、BZ 43.1 μg/ml的标准液。室温下放置，同日内测定5次，结果日内RSD依次为0.83%、0.49%（n＝5）；每日测定1次，连续测定5 d，结果日间RSD依次为1.06%、0.97%（n＝5），表明精密度良好。称取DA原料药0.044 2 g、BZ原料药0.218 2 g、PVA 0.15 g、CMC-Na 0.15 g、甘油0.15 g、聚山梨酯80 0.15 ml，甲醇超声充分溶解，滤过后取滤液。分别称取高、中、低质量的DA、BZ原料药[9]，加入至以上滤液并超声溶解，甲醇定容至250 ml，精密量取2.5 ml，稀释定容至100 ml，测定药物含量并计算DA、BZ的回收率，结果见表1。

表1 加样回收率试验结果（n＝6）Tab 1 Results of recovery test（n＝6）

2.3 体外累积释放度测定

将制得的药膜放入药物溶出仪中，转篮法测定累积释放度，溶出介质为pH7.4的生理盐水1 000 ml。于0.25、0.5、1、2、3、4 h分别取样1 ml，并同时加入1 ml新鲜溶出介质。吸取液用0.45 μm的微孔滤膜滤过，按“2.2.1”项下方法测定DA、BZ含量。以样品理论含量为100%，计算药膜中DA、BZ的累积释放度。

2.4 正交设计优化处方

根据预试验结果，以PVA（A）、CMC-Na（B）、甘油（C）、聚山梨酯80（D）用量为因素，DA、BZ累积释放度的平均值为指标，其中以0.25 h累积释放度评价药膜的突释效应、2 h累积释放度评价药膜的释药性能，按照L9（34）正交表进行试验设计优化处方。因素与水平见表2，正交试验结果见表3，方差分析结果见表4。

表2 因素与水平Tab 2 Factors and levels

由表3和表4结果表明，对突释效应（成型性）影响顺序为A＞D＞B＞C，因素对释药性能影响顺序为A＞C＞B＞D，最优组合分别为A1B3C1D3（0.25 h）、A2B2C2D1（2 h）。综合考虑成型性与释放[10-11]，确定最优处方为A2B2C2D2。

表3 正交试验结果Tab 3 Result of orthogonal test

表4 方差分析结果（0.25 h/2 h）Tab 4 Results of variance analysis（0.25 h/2 h）

2.5 验证试验

2.5.1 含量测定 根据最优处方确定药膜处方：DA 0.3 g，BZ 1.5 g，PVA 1.2 g，CMC-Na 1.2 g，甘油1.6 g，聚山梨酯80 1.5 ml，加蒸馏水至60 ml，按“2.1”项下方法制成药膜（厚度2 mm）200 cm2。取6片膜片，按“2.2”项下方法测定样品中主药的含量，结果显示，每片药膜含DA 4.375 mg（RSD＝0.55%，n＝6）、BZ 21.607 mg（RSD＝0.71%，n＝6）。

2.5.2 累积释放度 取最优处方制备的药膜6批次，按“2.3”项下方法测定体外累积释放度。复方苯佐卡因膜剂中BZ、DA的累积释放曲线见图1。

图1 复方苯佐卡因膜剂中BZ、DA的累积释放曲线Fig 1 Cumulative release curves of BZ and DA in Compound benzocaine film

由图1结果显示，DA、BZ从药膜中缓慢释放，0.25、2 h的平均累积释放度分别为69.25%（RSD＝1.43%）、32.7%（RSD＝2.01%），2 h时基本接近累积释放最大值。虽然有一定比例的药物不能从药膜中完全释放，但是该药膜的释放行为能满足临床用药的需要。

3 讨论

膜剂能简单有效地将药物固定在病灶部分，释药行为良好。随制药设备的发展，特别是生产自动化程度的提高，膜剂的应用将得到推广。笔者制备了治疗严重口腔溃疡的复方苯佐卡因药膜，局部口含给药，给药2 h内，药物从药膜中逐步释放，从而发挥局部止痛与抗炎作用。药膜在体外释放试验中，能基本保持完整，为口腔溃疡的临床治疗提供了新的选择。该复方药膜制备方法简单，质量可控，有很好的临床价值。

该复方药膜给药后15 min内存在一定的突释效应，有利于给药后的迅速起效；但药膜中两种主药都存在释放不完全的情况，其有待进行更深入的后续研究予以解决。

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