烯基亚砜类化合物合成研究综述

丁宪才，王建强

（浙江工业大学药学院，浙江 杭州 310032）

0 前言

烯基亚砜类化合物是有机合成中一类非常重要的医药化工中间体[1]，特别是手性的亚砜基团，有很强的手性诱导作用，被广泛地用于不对称合成中。它可以有效作为Michael 加成重要受体[2]，亲二烯体[3]和亲偶极子[4]。此外，它也可作为Claisen 重排[5]和一些过渡金属催化反应如：Heck反应[6]、Pauson/Khand 反应[7]的一类重要底物。因此合成各种有潜在用途的多取代烯基亚砜类化合物在有机合成中尤其是不对称合成领域具有一定的应用价值。

1 烯基亚砜类化合物合成研究综述

查阅相关文献我们发现烯基亚砜类化合物的合成报道并不多，例如一些经典有机反应：Horner－Witting 反应[8]、Knoevenagel 反应[9]、Andersen 反应[10]等。另外，炔基亚砜和有机金属试剂（如：Cu[11]，Zr[12-14]等）加成反应也是合成取代烯基亚砜类化合物一种有效的方法。此外，烯基硫化合物的氧化[17]和炔基亚砜的还原[18]也可得到相应的烯基亚砜。最近，一些关于金属Pd[15-16]参与的催化偶联反应合成烯基砜类化合物也有报道。最后，其它的一些合成方法[19-21]我们也做了总结。

1.1 成烯反应方法

1.1.1 Horner-witting 反应

Van der Gen 等[8]报道了用Horner-witting 反应合成烯基亚砜类化合物，该反应在低温-70 ℃～20 ℃下，和不同的醛类反应能够生成以E 为主要构型的烯基亚砜，收率为41%～91%。该篇文献还报道了在碱正丁基锂基础添加等量的叔丁醇钾可以提高反应产物的选择性。不足之处在于反应条件需要低温，不利于工业化生产，此外，Horner-witting反应很难合成相对单一构型的产物(Scheme 1-1)。

（Scheme 1-1）

1.1.2 Knoevenagel 反应

Hayashi 等[9]报道了另一种通过亚砜的碳负离子和不同羰基化合物缩合生成烯基亚砜类化合物。该方法通过甲基取代亚砜和不同的醛在碱LDA 下发生亲核加成生成β 位取代羟基的亚砜化合物，然后在碱作用下形成甲磺酸酯再发生消去反应，生成对应的烯基亚砜类化合物，收率53%～72%。该反应也无法克服反应选择性问题，生成了是正反式混合构型的烯基亚砜类产物(Scheme 1-2)。

（Scheme 1-2）

1.1.3 Andersen 反应

Posner 等[10]在1978 年就报道了另外一种有效经典的合成烯基亚砜类化合物的方法，该方法能够有效的选择性合成单一构型的产物。首先，不同的端炔烃通过特定还原剂还原溴化选择性生成反式E 构型的溴取代烯烃，然后再与金属镁在THF 下生成格式试剂，最后于不同的亚磺酸酯类化合物反应选择性生成对应的E 型烯基亚砜类化合物，产率51%～75%。该反应选择性控制关键是在于单一构型溴代烯烃的选择（Scheme 1-3）。

Scheme 1-3

1.2 炔烃的加成反应方法

1.2.1 有机铜试剂参与加成反应

炔烃的碳金属化反应一直是合成多取代烯烃的良好方法，碳铜化反应是其中很重要的一类反应。Huang 等[11]首先研究报道了炔基亚砜与二烷基铜试剂或者单烷基铜试剂在低温下的二组分反应，发现二烷基铜试剂的反应没有得到目标加成产物，而单烷基铜试剂的反应则可以有效的得到目标加成产物。因此，将炔基亚砜与单烷基铜试剂的顺式碳铜化反应扩展到含有多种取代基的烯基亚砜的合成中非常有效，产率39%-99%。此外，共扼烯炔是许多天然化合物中的结构单元，合成亚砜基取代的共扼烯炔具有一定的应用价值。该文还报道了中间体2 与碘的反应几乎可以定量得到碘代产物，并继续研究了α 位碘代烯基亚砜与端炔的Sonogashira 偶联反应制备亚砜基取代的共扼烯炔化合物，收率中等到良好（Scheme 1-4）。

Scheme 1-4

1.2.2 有机锆试剂参与加成反应

炔烃的碳金属化反应一直以来都是广大化学工作者研究的热点，不同的有机金属试剂都被运用开发出来，如有名的金属锆Schwartz 试剂[Cp2Zr（H）Cl][12]，这种试剂能够有效的和炔基砜或炔基亚砜反应生成Z 构型的烯基锆螯合的有机化合物，这种化合物可被水淬灭，也可以和一些亲电试剂反应生成一些不同取代基团的烯。Huang 等[13]就报道了炔基亚砜和锆试剂在THF 溶剂中室温下就能生成Z 构型的烯基锆螯合的有机化合物，在水的处理下就得到烯基亚砜，但收率只有23%。另外，在NBS 的处理下也得到β 位溴取代的烯基亚砜（Scheme 1-5）。

Scheme 1-5

此外，2000 年Huang 等[14]还报道了先用不同取代基的端炔和金属锆Schwartz 试剂[Cp2Zr（H）Cl]反应能够有效生成Z 构型的烯基锆螯合的有机化合物，然后再与不同亚磺酰氯反应生成对应烯基亚砜类化合物，产率74%～86%。（Scheme 1-6）。

Scheme 1-6

1.3 金属Pd 参与催化偶联反应方法

1.3.1 Heck 反应

Heck 反应是指卤代烃与活化不饱和烃在钯催化下，生成反式烯烃产物的反应。Carretero 等[15]在2001 年报道了通过金属钯参与的Heck 反应合成了不同的β，β’ 二取代烯基亚砜类化合物。该文报道了通过不同的含有邻二甲基氨苯基烯基亚砜类底物和不同的芳香碘化合物在金属钯等催化剂下发生偶联反应，选择性合成了以E 构型为主要构型的β，β’ 二取代烯基亚砜类化合物，产率66%～75%。底物中二甲氨基在钯催化循环中起了一定的配位作用，有效地促进了偶联反应的进行（Scheme 1-7）。

Scheme 1-7

1.3.2 Suzuki 反应

此外，Mercedes Medio-Simó 等[16]在2010 年报道了通过金属钯参与的Suzuki 反应合成了不同的烯基亚砜类化合物，产率23%～90%。本文通过1 位卤代的烯基亚砜和不同芳基或烯基硼酸酯合成对应的不同取代的烯基亚砜，该反应收率高，具有一般的底物普适性和官能团容忍性。此外，本文中钯催化剂Pd（PPh3）4和Pd（OAc）2/DABCO都有很好的活性，一般来讲一些含氮的化合物如DABCO 能够很好促进一些金属钯试剂的活性，但本文中Pd（PPh3）4表现更好（Scheme 1-8）。

Scheme 1-8

1.4 烯基硫化合物氧化反应方法

Zhu 等[17]在2012 年报道了一种相对绿色，收率高和具有一定选择性的合成烯基亚砜类化合物的方法。本文研究不同的端炔和不同芳基硫酚在温和的条件下一锅法可以合成烯基亚砜类化合物，产率71%～98%，且产物主要是E 构型为主要构型的混合产物。但本方法也仍有一定的不足之处，如不同的炔试剂价格昂贵，不利于工业化生产，此外，本文只报道了芳基类烯基亚砜的合成，该反应对底物的普适性可能有一定的限制（Scheme 1-9）。

Scheme 1-9

1.5 炔基亚砜还原反应方法

炔基亚砜还原是合成烯基亚砜类化合的一类重要方法，该种方法能够很好控制反应产物构型的优点。Akira Takahashi 等[18]在1987 年报道了这方面的研究，首先，通过不同的炔格式试剂和亚磺酸酯在甲苯中能够高效反应生成不同炔基亚砜类化合物。在还原剂LAH 或者DIBAH，温度-90 ℃，THF 溶剂下，可以选择性合成E 构型的烯基亚砜类化合物，产率81%～84%。另外在Wilkinson 催化剂RhCl（PPh3）3下，加氢可以选择性生成Z 构型的烯基亚砜类化合物，产率65%～97%（Scheme 1-10）。

Scheme 1-10

1.6 其他反应方法

1.6.1 磷叶立德参与的反应

磷叶立德是一类化合物，由三级膦与卤代烃反应，经强碱（如苯基锂）处理而得。一般均不经离析而直接用于后续合成反应。由于有相反电荷共存于共价键分子内，使之表现出若干独特性质，负碳离子易发生一系列亲核反应，是制备烯烃的重要方法。Cristau 等[19]报道了用磷叶立德试剂合成烯基亚砜类化合物的一种方法。本文研究了磷叶立德试剂和亚磺酸酯反应生成α 位亚磺基的磷叶立德，然后和不同的醛类在甲苯中回流生成不同E 构型的烯基亚砜类化合物，产率50%～88%，反应具有一定的选择性（Scheme 1-11）。

Scheme 1-11

1.6.2 环氧化合物参与的反应

另外，环氧化合物也是合成烯基砜类的一种原料，在1991 年报道[20]了以正丙硫醇和环氧乙烷为原料，经开环加成，脱水和氧化反应合成丙基乙烯基亚砜，产率65%。本合成方法适合于一些低碳烷基或苯基乙烯基亚砜的合成，实验中，在丙硫酚与环氧乙烷的加成反应中，添加少量NaOH 能加速反应，并能提高反应收率。此外，在氧化反应中，添加少量十二烷基苯磺酸钠能使过氧化氢水溶液和丙基乙烯基硫醚呈均相体系，有利于氧化反应进行（Scheme 1-12）。

Scheme 1-12

1.6.3 联烯参与的反应

Liu 等[21]在2009 年报道了亚磺酰氯和不同联烯反应生成了烯基亚砜的方法。当烷氧基取代的联烯在0 ℃下和亚磺酰氯反应，生成了不同烷氧取代的烯基亚砜，产率47%～77%，当烷氧联烯上有不同烷基取代基团时，和亚磺酰氯反应生成α位酮代的烯基亚砜类化合物，产率65%～82%。该反应其特点在于反应条件温和，但联烯价格昂贵（Scheme 1-13）。

Scheme 1-13

2 结束语

综上所述，大量的化学工作者以对烯基亚砜类化合物的合成及研究做出巨大的贡献，但仍然存在着一些不足，如反应产物的选择性不高[8-9，15-17]，反应条件苛刻[8，11，18]和一些昂贵试剂[12，15-16，18]的使用，此外，一些过渡金属元素，如Cu[11]，Zr[12-14]，Li[8，18]和Pd[15-16]等的使用，不可避免地对环境造成了污染。因此，研究发现一些其它合成烯基亚砜类化合物的方法，在有机合成中仍具有重要意义。

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