糖尿病患者血清CA199水平升高与糖化血红蛋白及糖尿病视网膜病变的关系

肖雪娜，王心捷

（1.河北省唐山市第三医院内分泌科，河北 唐山063100；2.河北省唐山市丰润第二人民医院内分泌科，河北 唐山063100）

CA199是一种肿瘤相关糖类抗原，因能与Koprowski等［1］用人结肠癌细胞株免疫的BALB／C纯种鼠与骨髓瘤细胞进行杂交所得的编号为1116NSl9-9的单克隆抗体起反应而得名。胰腺癌、肝胆系统恶性肿瘤、胃癌、结直肠癌、卵巢癌CA199都会明显升高［2］，在一些非恶性疾病如糖尿病［3］、肺间质纤维化、非溃疡性消化不良、结肠憩室患者中，CA199水平也会轻度升高。糖尿病患者血清CA199水平升高的机制尚不明确，而对于糖尿病与血清CA199水平的相关性研究亦少有报道。本研究旨在分析糖尿病患者血清CA199水平与糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）以及糖尿病视网膜病变的关系，初步探讨糖尿病患者血清CA199水平升高的机制，正确评价糖尿病患者血清CA199水平的升高。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2011年6月—2013年12月于河北省唐山市第三医院内分泌科住院及门诊的糖尿病患者547例，其中2型糖尿病450例，1型糖尿病97例。依据河北省唐山市第三医院CA199正常值范围，以血清CA199水平≥39kU／L为升高切点，将547例糖尿病患者分为血清CA199＜39kU／L组385例，男性243例，女性142例，年龄18～89岁，平均（58.41±12.82）岁；≥39kU／L组162例，男性98例，女性64例，年龄27～85岁，平均（56.60±13.27）岁。2组性别、年龄等一般资料差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，但≥39kU／L组病程较长，见表1。

1.2 诊断标准 糖尿病视网膜病变依据1985年第三届全国眼底病学术会议“糖尿病视网膜病变分期标准”［4］分为Ⅰ～Ⅵ期。Ⅰ期，微血管瘤，小出血点；Ⅱ期，出现硬性渗出；Ⅲ期，出现棉絮状软性渗出；Ⅳ期，新生血管形成、玻璃体积血；Ⅴ期，纤维血管增殖、玻璃体机化；Ⅵ期，牵拉性视网膜脱离、失明。Ⅰ～Ⅲ期为背景性视网膜病变，Ⅳ～Ⅵ期为增殖性视网膜病变。只要患者出现以上任意表现，即为并发视网膜病变。

1.3 观察指标 入选患者均做详细体检，包括身高、体质量、腰围、血压，并计算体质量指数（body mass index，BMI）。实验室检查包括肝功能、高敏C反应蛋白、纤维蛋白原、血尿酸、肿瘤标记物（CA199）、HbA1c，每例患者行糖耐量试验（馒头餐）测定空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、餐后2h血 糖 （2-hour postprandial blood glucose，2hPBG）、空腹胰岛素（fasting insulin，FINS）、2h胰岛素、空腹C肽、2hC肽水平以及眼底镜检查，每位患者必须行上腹部彩色超声及胸部X线片检查，以初步除外肝、胆、胰、脾、双肾、肺脏的占位性病变，必要时行CT、磁共振成像、胃镜、结肠镜检查进一步除外恶性肿瘤性疾病。肿瘤标记物CA199采用德国罗氏cobas e 411全自动电化学发光免疫分析仪，以电化学发光法测定。

1.4 统计学方法 应用SPSS17.0统计软件分析处理数据。计量资料以±s表示，不符合正态分布的数据采用以10为底的对数转换，比较采用t检验；计数资料以百分率表示，比较采用χ2检验；相关分析采用Pearson直线相关；危险因素分析采用Logistic回归分析和多元逐步回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 血清CA199升高的相关因素水平的比较

表1 2组临床特征比较(±s）

表1 2组临床特征比较(±s）

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2.1.1 2组糖代谢指标水平比较 2组2hPBG、FINS、2h胰岛素、空腹C肽之间差异无统计学意义，CA199≥39kU／L组 HbA1c、FBG水平明显高于CA199＜39kU／L组（P＜0.05），而2hC肽明显低于CA199＜39kU／L组（P＜0.01）。见表2。

2.1.2 2组糖尿病视网膜病变发生率比较

CA199≥39kU／L组糖尿病视网膜病变发生率明显高于CA199＜39kU／L组（P＜0.05）。见表3。

表2 2组糖代谢指标水平比较（±s）

表2 2组糖代谢指标水平比较（±s）

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表3 2组糖尿病视网膜病变发生率比较（例数，%）

2.2 相关性分析 经Pearson线性相关分析，纳入模型的变量有性别、年龄、病程、BMI、HbA1c、CA199、FBG、2hPBG、FINS、2h胰岛素、空腹 C肽、2hC肽、高敏C反应蛋白。结果显示，血清CA 199与 HbA1c呈正相关（r=0.299，P＜0.01），与性别、年龄、病程、BMI、FBG、2hPBG、FINS、2h胰岛素、空腹C肽、2hC肽、高敏C反应蛋白无相关性。

2.3 Logistic回归分析 以血清CA199是否≥39kU／L为因变量，以性别、年龄、病程、BMI、HbA1c、FBG、2hPBG、高敏C反应蛋白是否并发糖尿病视网膜病变为自变量，采用Logistic回归分析，结果显示 HbA1c、糖尿病视网膜病变对血清CA199≥39kU／L有影响（P＜0.01），HbA1c每增加1%，血清CA199≥39kU／L的风险增加1.196倍；糖尿病视网膜病变患者，CA199≥39kU／L的风险增加1.784倍。见表4。

表4 CA199升高与相关因素的Logistic回归分析

2.4 多元逐步回归分析 以血清CA199实测值为因变量，以年龄、病程、FBG、2hPBG、FINS、2h胰岛素、HbA1c、空腹C肽、2hC肽等指标实测值为自变量进行多元逐步回归分析，HbA1c进入回归方程，得回归方程=20.043＋1.510X，HbA1c的标准回归系数为0.177（P＜0.05），结果显示HbA1c对CA199水平有影响。见表5。

表5 与CA199水平相关的多元逐步回归分析

3 讨 论

糖类抗原CA199是一种胃肠道肿瘤相关抗原，存在于正常人唾液、精液、乳汁、消化液中。CA199作为肝脏、胆道、胰腺、结直肠、生殖系统、肺（腺癌）及其他肿瘤的主要标志物在临床上广泛应用，其中以胰腺癌升高最为明显。但CA199并非特异性肿瘤相关抗原，一些良性疾病如胰腺炎、糖尿病等也可以出现血清CA199水平升高。于浩永等［5］研究发现，HbA1c是影响CA199的独立危险因素，糖尿病患者CA199升高与长期血糖控制不佳密切相关。Nakamura等［6］研究显示，血清 CA199与 HbA1c、PBG呈正相关（r=0.437、0.341，P＜0.01）。何双涛等［7］也认为 CA199与 HbA1c、FBG 呈正相关（r=0.330、0.219，P＜0.01），多元逐步回归分析显示，HbA1c是CA199的主要影响因素。本研究结果显示，血清CA199水平与HbA1c呈正相关（r=0.299，P＜0.01），多元逐步回归分析显示，HbA1c对CA199水平有影响。

长期的高血糖状态导致胰岛素进一步缺乏，胰岛素对胰腺外分泌功能有营养作用，可以调节蛋白的合成、调节胆囊收缩素受体的数目，即长期的高血糖状态可导致胰腺外分泌功能受损，并通过胰腺导管释放CA199［8］。糖尿病患者CA199升高另一可能机制是糖代谢紊乱时胰腺组织的部分正常细胞被脂肪细胞或纤维结缔组织替代，淀粉样物质沉积于胰岛内形成玻璃样变［9］，导致组织破坏、细胞变性坏死，而高血糖状态下这种病理改变可能进一步加重，致使有核细胞内的一些糖蛋白成分如CA199释放入血导致血清CA199升高。应用多排螺旋CT灌注扫描，发现糖尿病患者胰腺体部血流灌注量低于正常胰腺体部灌注量，这种低灌注的出现，可能与胰岛细胞数量减少、功能下降有关［10］。由此可见，长期血糖控制不佳的糖尿病患者，如果血清CA199升高，而没有肿瘤证据，可以考虑是因为长期高血糖导致胰腺损伤所致。如果血糖达标后应该再复查CA199。

糖尿病视网膜病变是糖尿病微血管病变，是20～74岁人群新发致盲的首要原因。长期糖代谢紊乱是导致糖尿病视网膜病变的重要因素，HbA1c＜7%的患者中糖尿病视网膜病变发生率非常低，随着HbA1c的升高，糖尿病视网膜病变患病率增加［11］。本研究结果显示，血清 CA199与HbA1c呈正相关（r=0.299，P＜0.01）；糖尿病视网膜病变是血清CA199≥39kU／L的独立风险因素，糖尿病视网膜病变患者，CA199≥39kU／L的风险增加1.784倍。Nakamura等［6］早在1986年就发现有糖尿病视网膜病变的患者与无微血管并发症的患者相比，血清CA199水平明显升高。糖尿病视网膜病变患者，与无糖尿病视网膜病变的糖尿病患者相比，其病程长，血糖高，胰岛素抵抗重，糖基化终末产物增多，多元醇通路、己糖胺通路、蛋白激酶C通路激活以及氧化应激、炎症反应更加明显，这些因素对于血清CA199水平的升高都可能发挥了潜在的作用。

对于CA199升高的非肿瘤糖尿病患者，需要更好的血糖控制，并应进行糖尿病视网膜病变的筛查。

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