老年高血压患者尿微量白蛋白与血压变异性、单核细胞趋化蛋白-1及白介素-18的关系

于秀珍,张艳敏，刘永，刘凤敏

(1.新疆医科大学，乌鲁木齐 830054；2.新疆维吾尔自治区人民医院)

·论著·

老年高血压患者尿微量白蛋白与血压变异性、单核细胞趋化蛋白-1及白介素-18的关系

于秀珍1,张艳敏2，刘永2，刘凤敏1

(1.新疆医科大学，乌鲁木齐 830054；2.新疆维吾尔自治区人民医院)

[摘要]目的探讨老年高血压患者尿微量白蛋白(UMA)与血压变异性(BPV)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、白介素-18(IL-18)的关系。 方法选取老年高血压患者168例，所有病例均进行尿微量白蛋白(UMA)测定，并根据UMA水平将患者分为正常组(UMA﹤30 mg/L,63例)和异常组(UMA≥30 mg/L，105例)；测定患者血清MCP-1和 IL-18的水平；所有患者均行24 h无创动态血压监测，计算各时间段血压变异系数的(CV)数值。结果异常组UMA、IL-18、MCP-1、24 h收缩压变异系数(24hSCV) 、24 h舒张压变异系数(24hDCV)、白天收缩压变异系数(dSCV)、夜间收缩压变异系数(nSCV)、空腹血糖(FBG)、入院SBP水平高于正常组；Pearson线性相关关系显示UMA与IL-18、MCP-1、24hSCV、dSCV、nSCV成正相关关系，IL-18与24hSCV、nSCV、24hDCV、dDCV成正相关关系，MCP-1与24hSCV、nSCV成正相关关系；多元逐步线性回归提示：IL-18、MCP-1、nSCV、dSCV可能为UMA危险因素，IL-18为24hSCV、dDCV的独立危险因素，MCP-1为nSCV的独立危险因素。结论IL-18、MCP-1、BPV参与老年高血压患者早期肾损害；IL-18、MCP-1与老年高血压患者血压变异性密切相关。

[关键词]高血压；白蛋白尿；肾功能不全；老年人

高血压作为一种临床常见病，在我国其发病率高达10%~20%，是冠心病、脑血管疾病、慢性肾脏病的重要发病因素。其中，高血压肾脏病的发病率仅次于高血压心血管疾病，并逐渐引起人们的重视。既往多项研究证实了尿微量白蛋白(UMA)与高血压患者血压昼夜节律及血管内皮炎性反应有关，但与血压变异性(BPV)及单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、白介素-18(IL-18)的相关关系研究甚少。本文通过对UMA与BPV、IL-18、MCP-1之间及BPV与IL-18、MCP-1之间关系的研究，了解UMA产生的血压机制及分子机制，为临床防治提供依据。

1对象与方法

1.1研究对象选择我院住院确诊的年龄大于等于60岁的老年高血压患者168例。均符合2010年《中国高血压防治指南》的诊断标准,即非同日3次测量血压，收缩压≥140 mm Hg或舒张压≥90 mm Hg[1]。排除正在服用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)及他汀类药物的老年高血压患者；排除同时患继发性高血压、心肌梗死、急性脑血管病、急慢性肝肾功能不全、原发性心肌病、免疫系统疾病、恶性肿瘤等疾病的患者。根据微量白蛋白尿水平将患者分为正常组(UMA﹤30 mg/L)和异常组(UMA≥30 mg/L)。

1.2研究方法

1.2.1一般资料整理入选患者登记年龄、性别、民族、身高、体质量，并计算体质量指数；测量入院收缩压和舒张压水平；测定患者血肌酐(SCR)、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)、空腹血糖(FBG)的数值并记录。

1.2.224 h动态血压监测所有观察对象使用统一的记录表，同一人对全部观察对象记录：采用德国无创24 h动态血压监测仪(MOBIL GRAPH 24HABP-CONTROL)。血压监测时间为24 h，设定6：00—22：00为白天时间，22：00—6：00为夜间时间，血压数据不少于30次。以各时间段测量的血压的标准差(SD)与该时间段平均血压的比值(变异系数CV)作为血压变异的指标：24 h收缩压变异系数(24hSCV) 、24 h舒张压变异系数(24hDCV)、白天收缩压变异系数(dSCV)和白天舒张压变异系数(dDCV)、夜间收缩压变异系数(nSCV)和夜间舒张压变异系数(nDCV)。

1.2.3白介素-18及单核细胞趋化蛋白-1测定患者空腹12 h，次晨7:00采集静脉血2 mL，3000 r/min离心20 min,取血清-70 ℃保存待测，血清MCP-1及IL-18测定均采用酶联免疫吸附法(ELISA)法；所有患者检测前避免剧烈运动，于第2天造成留取中段尿5 mL,离心10 min后取上清液，采用免疫比浊法，监测UMA含量，以上操作均有专人完成。

2结果

2.1一般资料比较两组间年龄、性别、BMI、SCR、BUN、UA、入院DBP差异无统计学意义，两组间入院SBP、FBG差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1　正常组与异常组一般资料比较

表2　两组间IL-18、MCP-1、UMA及血压变异系数比较

表3　UMA与IL-18、MCP-1及血压变异系数的相关关系

注：24 h收缩压变异系数(24hSCV) 、24 h舒张压变异系数(24hDCV)、白天收缩压变异系数(dSCV)、白天舒张压变异系数(dDCV)、夜间收缩压变异系数(nSCV)、夜间舒张压变异系数(nDCV)

2.2两组间IL-18、MCP-1、UMA、血压变异系数比较两组间UMA、IL-18、MCP-1、24hSCV、24hDCV、dSCV、nSCV差异有统计学意义，dDCV、nDCV差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.3相关关系UMA与IL-18、MCP-1、24hSCV、dSCV、nSCV具有相关关系，相关系数分别为0.211、0.264、0.197、0.189、0.207，见表3；IL-18与24hSCV、nSCV、24hDCV、dDCV具有相关关系，相关系数分别为0.245、0.188、0.139、0.207；MCP-1与24hSCV、nSCV之间具有相关关系，相关系数分别为0.179、0.198，见表4。

表4　IL-18、MCP-1与血压变异系数的相关关系

注：24 h收缩压变异系数(24hSCV) 、24 h舒张压变异系数(24hDCV)、白天舒张压变异系数(dDCV)、夜间收缩压变异系数(nSCV)

2.4尿微量白蛋白与血压变异系数及炎性因子的回归关系以尿微量白蛋白为因变量，以IL-18、MCP-1、24hSCV、nSCV、dSCV为自变量进行多元逐步线性回归分析得出：IL-18、MCP-1、nSCV、dSCV与UMA具有回归关系，回归系数分别为0.036、0.203、83.25、102见表5；分别以24hSCV、nSCV、dSCV、nDCV、24hDCV、dDCV为因变量，IL-18、MCP-1、年龄、BMI、性别、空腹血糖为自变量进行多元逐步线性回归分析：IL-18为24hSCV、dDCV的独立危险因素，回归系数分别为：9.88×10-5、7.84×10-5； MCP-1为nSCV的独立危险因素，回归系数为0.000，见表6。

3讨论

血压变异性(BPV)是指在一定时间内血压的波动程度，一般情况下用特定的时间段测量血压值的标准差或者是变异系数来表示血压的变异性。BPV增加可以直接损害血管内皮，能激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，导致肾脏慢性炎性反应，并且能促进靶器官细胞凋亡[2]。血压变异性包括SBP变异性和DBP变异性，SBP变异的增大，血压波动过大，增加了血管内压力对血管内膜的创伤作用，损伤血管内皮，导致微量白蛋白分泌增加微量白蛋白尿的相对危险性显著增加[3]。老年患者血管壁强力纤维已较前减少，更容易使内膜损伤而导致动脉粥样硬化[4]。本文以老年高血压患者为研究对象，以尿微量白蛋白的正常与异常进行分组比较，UMA高的患者血压收缩压变异系数大于UMA正常组，且差异具有统计学意义；相关关系也显示24hSCV、dSCV、nSCV均与UMA明显相关，相关系数分别为0.197、0.189、0.207，表明各时间段收缩压变异性均与老年高血压患者早期肾损害呈正相关，临床上可以将收缩压变异性纳入常规血压控制范围。

表5　UMA与炎性因子及变异系数的回归关系

表6　变异系数与IL-18、MCP-1的回归关系

IL-18是已知最强的IFN-γ诱生因子，它诱使血管内皮细胞产生各种生物活性物质引起血管病变。高血压病为慢性血管炎症性疾病，临床研究发现高血压患者血清IL-18水平要高与正常人，且随着血压分级的升高，IL-18水平会逐渐增加，其主要机制是通过促进血管平滑肌细胞的增殖和迁徙达到血管重塑的作用，进而引起高血压的发生与发展[5]。本研究中异常尿微量白蛋白组的IL-18的血清水平明显高于正常组，且差异具有统计学意义，提示IL-18可能与高血压患者肾脏微血管病变有关，同时IL-18与24hSCV、dDCV、nSCV、24hDCV呈正相关，且是24hDCV、dDCV的独立危险因素，说明IL-18与高血压血压变异性密切相关。因而,IL-18 可以作为一项早期指标应用于临床以检测血压变异性及早期肾损害。

MCP-1是高血压内皮功能障碍的生物标志物，可由体内多种细胞产生，其功能主要是趋化单核细胞和T淋巴细胞，诱导单核细胞、内皮细胞表达黏附分子，使各种炎性细胞尤其是单核细胞向病变部位聚集，并对炎性因子如白细胞介素(IL-1、IL-4)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等刺激作出应答[6]，介导炎性反应的发生。升高的血压会血引起血管内皮细胞(VEC)受损，导致细胞过表达MCP-1[7]。肾脏是微血管病变的典型代表，高血压患者肾小球灌注长期增加，导致血管肾小球血管内皮细胞损伤，MCP-1分泌增加，肾小动脉硬化加重，UMA从尿中排除，因而高血压患者UMA异常者MCP-1常高于正常。本次研究结果示UMA正常与异常的两组间MCP-1具有差异性，回归关系提示MCP-1为UMA的危险因素。

研究还发现，在排除年龄、性别、FBG、BMI等干扰因素后，MCP-1是nSCV的独立危险因素，本研究结果也提示nSCV是促使微量白蛋白尿形成的危险因素。Tsioufis等[8]指出夜间高血压患者肾功能损害尤为明显，主要是因为夜间血压水平较日间血压无明显下降甚至升高，导致肾小球灌注增加，损害肾小球血管内皮，使得UMA、MCP-1分泌增多，加重肾脏损害；白天血压经常受到体力活动和压力的影响，因而夜间收缩压变异系数可能更好地反映患者的血压变异性[9-11]；既往研究显示夜间收缩压降低到白天收缩压水平的90%以下才可延缓肾损害。因此，临床上可将MCP-1与nSCV纳入早期肾损害的研究范畴。

综上所述，MCP-1、IL-18、收缩压变异性是引起微量白蛋白尿的危险因素，同时MCP-1、IL-18也能引起血压变异性的改变进而加重肾损害。本研究通过对MCP-1、IL-18、收缩压变异性三者之间的关系研究发现：高血压血管病变波及所有的器官，日常药物治疗可以将血压控制在正常范围内，但并不能有效减少高血压血管并发症的发生，炎性因子、夜间收缩压异常依然会引起微血管病变，加重肾损害，因此我们在控制血压的同时也要监测血压变异性，同时测定炎性因子的水平，通过稳定血管内皮、拮抗炎性因子、抑制血管重构来保护血管。

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Relationship between UMA and blood pressure variability,monocyte chemoattractant-1,and interleukin-18 in the elderly hypertensives patientsYuXiuzhen*，ZhangYanmin,LiuYong,LiuFengmin(*XingjiangMedicalUniversity,Urumqi830054,China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the relationship between urinates the micro albumin (UMA) and blood pressure variability(BPV),monocyte chemoattractant-1(MCP-1),and interleukin-18(IL-18) in the elderly hypertensives patients.MethodsA total of 168 elderly patients with primary hypertension were divided into normal group UMA[UMA﹤30 mg/L,n=63] and abnormal group[UMA≥30mg/L,n=105]according to the the level of albuminuria in our hospital.The level of MCP-1and IL-18 were detected,and the 24 h hambulatory blood pressure monitoring were underwent and then the numerical value of CV were calculated.ResultsThe level of UMA,IL-18,MCP-1,24hSCV,24hDCV,dSCV,nSCV,FBG and SBP of abnormal group were higher than those of normal group.The pearson correlation analysis showed that UMA was positively correlated with IL-18,MCP-1,24hSCV,dSCV and nSCV,and IL-18 was positively correlated with 24hSCV,nSCV,24hDCV and dDCV.MCP-1 was positively correlated with 24hSCV and nSCV.The results of Stepwise multivariate linear regression showed that IL-18,MCP-1,nSCV and dSCV was the risk factors of UMA.IL-18 was the independent risk factor of 24hSCV and dDCV.MCP-1 may be the independent risk factor of nSCV.ConclusionIL-18,MCP-1 and blood pressure variability play a role in early renal damage of elderly hypertensive patients.IL-18 and MCP-1are closely correlated with blood pressure variability.

[Key words]Hypertension;Albuminuria;Renal insufficiency；Aged

(收稿日期：2015-08-11)

Corresponding author:Zhang Yanmin，Email：yu_xiuzhen@126.com

通信作者：张艳敏，主任医师，副教授，硕士生导师，Email：yu_xiuzhen@126.com

作者简介：于秀珍，硕士在读，Email：yu_xiuzhen@126.com

基金项目：新疆自治区人民医院课题项目(20110109)

中图分类号:R544.1

文献标识码:A

DOI:10.3969/J.issn.1672-6790.2015.06.003