阿托伐他汀治疗非酒精性脂肪肝患者的血管结构与功能的超声评价

赵 岩，张月娥，黄一茜，朱晓娟，张 倩，陈妹红

（河北省保定市第一中心医院超声科，河北 保定071000）

目前，非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）在心脑血管病门诊就诊人群中十分常见，它的发病率逐年上升且日趋低龄化［1］，被认为是代谢综合征的肝内临床表现形式之一［2］，其预后主要与颈动脉粥样硬化的发生有关。超声测量血管的内-中膜厚度（intima-media thickness，IMT）与血流介导的血管舒张功能（flow-mediated dilatation，FMD）在临床研究中常被用来评价动脉粥样硬化的血管病变［3］。因此，本研究对应用阿托伐他汀治疗后的NAFLD患者的颈动脉IMT以及肱动脉FMD进行检查，旨在评价NAFLD患者的血管结构与功能以及药物是否对其有影响，进而指导临床治疗。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2013年1—10月在我院就诊及体检的NAFLD患者102例，男性56例，女性46例，年龄40～65岁，平均（50.12±5.43）岁。其中轻度脂肪肝37例（36.27%），中度脂肪肝36例（35.30%），重度脂肪肝29例（28.43%）。随机分为2组各51例。观察组男性27例，女性25例，年龄40～62岁，平均（51.35±4.38）岁；对照组男性29例，女性22例，年龄45～65岁，平均（49.82±4.07）岁。另选取51例健康体检者作为正常组，男性28例，女性23例，年龄43～61岁，平均（50.46±4.95）岁。3组性别、年龄差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准和排除标准 脂肪肝超声诊断标准参照中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组的临床诊断：弥漫性肝回声细密增强，回声强度高于右肾回声；轻度脂肪肝为肝纹理显示清晰，肝实质回声略细密增强；中度脂肪肝为肝纹理显示欠清晰，肝实质回声细密增强；重度脂肪肝为肝纹理显示不清，肝实质回声明显增强。所有腹部超声检查由两名有经验的超声医师完成，医师检查时对患者的临床及实验室资料均不知情。排除标准：长期过量饮酒／吸烟、病毒性及药物性肝炎／肝病、铜代谢异常、甲状腺功能异常、恶性肿瘤、自身免疫性疾病；心、肺、肝、肾功能不全及其他严重疾病患者；对治疗药物过敏或不能耐受者；其他可能影响治疗方案疗效观察的患者以及符合临床代谢综合征的诊断者。

1.3 治疗方法 对照组给予减重及饮食干预等基础治疗；治疗组在上述治疗基础上口服阿托伐他汀（商品名立普妥，辉瑞制药有限公司生产）10mg，每晚1次。

1.4 检测方法 2组经上述治疗半年后进行颈动脉及肱动脉超声相关指标的对比分析。应用GELOGIQ E9超声诊断仪，4C凸阵探头C1～5，频率2～4MHz；9L线阵探头，频率4～7MHz。超声检查前患者需禁食8h以上，血管检查前需安排患者平卧位休息30min。

1.4.1 颈动脉IMT测量 患者去枕仰卧于检查床，双臂自然平放于身体两侧，充分暴露颈部，头向检查对侧偏，充分放松颈部肌肉，首先对颈动脉进行多切面的扫查，调节并优化图像，图像清晰显示后，测量靶点为距颈动脉分叉处近心端2cm处的颈总动脉，局部放大图像，常规在大动脉短轴测量颈总动脉后壁的IMT，即后壁第1条回声线与第2条回声线之间的垂直距离（图1），总共测量3次，记录并取平均值。斑块的数据处理：将IMT＞1.0mm定为IMT增厚，IMT＞1.2mm定为斑块形成，采用颈动脉粥样硬化斑块Crouse积分法，即不考虑各个斑块的长度，而将各个孤立性斑块的最大厚度相加，得到两侧颈动脉斑块积分之和为其斑块总积分。

1.4.2 肱动脉FMD测量 患者平卧位于检查床，充分暴露上臂，嘱其将被检肢体外展、外旋位，掌心朝上，首先对肱动脉进行多切面的扫查，调节并优化图像，局部放大图像，图像清晰显示后，测量靶点为距肘关节上方3～5cm处的肱动脉，测量基础状态时的肱动脉舒张末期内径（D0）、血流速度、平均流速积分、血流量（F0）。然后用血压计袖带对上臂进行连续性加压，压力为250mmHg，4min后松解袖带，松解后1min再次测量肱动脉内径（D1）、血流速度、平均流速积分、血流量（F1）。测试过程中要求超声探头始终处于固定位置，所有内径均取同一部位测量3次的平均值。肱动脉的血流量根据公式计算得出，血流量（mL／min）＝平均流速积分×血管半径的平方×π×心率；反应性充血后内径变化率（%）＝（D1-D0）／D0×100%，即为内皮依赖性FMD指标；血流量变化率%（fow volume change of after reactive hyperemia，RHΔF）＝（F1-F0）／F0×100%。

1.5 统计学方法 应用SPSS13.0软件进行统计分析，计量资料以±s表示，分别采用单因素方差分析和q检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 3组治疗前后颈动脉粥样硬化的变化比较

NAFLD患者的颈动脉病变显著；经过6个月治疗后，治疗组IMT变薄、Crouse积分和面积狭窄率显著下降，与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05），但仍高于正常组（P＜0.05）。见表1，图1，2。

2.2 3组治疗前后FMD和RH△F比较 治疗前与正常组比较，NAFLD患者FMD和RH△F显著降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；经6个月治疗后，治疗组FMD和RH△F明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2，图3。

表1 3组治疗前后颈动脉粥样硬化的变化（n＝51，±s）

表1 3组治疗前后颈动脉粥样硬化的变化（n＝51，±s）

＊P＜0.05与正常组比较 ＃P＜0.05与对照组比较（q检验）

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表2 3组治疗前后肱动脉超声检查结果比较（n＝51，±s）

表2 3组治疗前后肱动脉超声检查结果比较（n＝51，±s）

＊P＜0.05与正常组比较 ＃P＜0.05与对照组比较（q检验）

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图1 对照组颈动脉血管病变A.对照组治疗前（斑块厚度0.25cm）；B.治疗组治疗后（斑块厚度0.22cm），均为低回声斑块

图2 治疗组颈动脉血管病变A.治疗组治疗前（斑块厚度0.35cm）；B.治疗组治疗后（斑块厚度0.10cm），由低回声发展为稍强回声

图3 治疗后治疗组与对照组的血流频谱图，从左到右依次为墓础、10s、30s、60s所记录的频谱图A.治疗后治疗组某患者血流频谱图；B.治疗后对照组组某患者血流频谱图

3 讨 论

NAFLD是以肝细胞脂肪变为主要特征的一组代谢综合征。近年来的研究认为NAFLD与早期颈动脉粥样硬化的发生有着显著的相关性，甚至是其形成的早期独立的标志物［4］。在NAFLD患者向早期动脉硬化发生及发展过程中，动脉内皮功能损伤的始动作用已逐渐受到重视。超声检测FMD，目前被认为是可以准确评价内皮功能的一种有效方法［5］，当血管内皮功能受损时，随之细胞减少释放内皮舒张因子，最终导致FMD减退［6］。超声检测颈动脉IMT常用来反映早期动脉硬化的发生。Valenti等［7］研究发现NAFLD患者与正常对照组相比，颈动脉IMT和斑块检出率显著增加。本研究结果显示，与正常组比较，NAFLD组IMT显著增厚，而FMD显著降低。进一步说明NAFLD患者在血管形态学和内皮功能方面都存在异常，即认为NAFLD与内皮功能损伤和动脉硬化有关，而这些正是心血管事件发生的重要环节。

他汀类药物是一种HMG CoA还原酶抑制药，可降低血胆固醇水平，它具有多效性，通过对大鼠UUO模型的干预研究发现，阿托伐他汀的肾脏保护作用是独立于其降脂作用之外的［8］。研究表明阿托伐他汀80mg治疗后，内皮功能可得到改善，并且他汀类这种作用表现在胆固醇和hs-CRP水平降低之前［9］，且他汀类改善临床预后的起效时间明显短于其他降脂途径［10］，在NAFLD患者中使用立普妥等他汀类药物，不仅具有安全性，而且对NAFLD本身可能还有治疗作用［11］。本研究结果显示，阿托伐他汀能明显改善颈动脉粥样硬化患者的颈动脉血流，降低IMT，减少颈动脉斑块面积，保护血管的内皮功能，对预防心脑血管事件的发生起到一定的作用。由于年龄、性别和体质量指数等其他心血管危险因素对FMD和IMT存在影响，因此在本研究中，将2组的上述干扰因素进行匹配，从而避免其对研究结果的影响。但本研究未进行长期跟踪随访，希望在以后的研究中得到改善。

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［3］ Sugamata W，Nakamura T，Uematsu M，et al.The combined assessment of flow-mediated dilation of the brachial artery and brachial-ankle pulse wave velocity improves the prediction of future coronary events in patients with chronic coronary artery disease［J］.J Cardiol，2014，64（3）：179-184.

［4］ 柳怿，韩志华，夏建国，等.超声评价非酒精性脂肪肝患者颈动脉病变的价值［J］.临床超声医学杂志，2013，15（6）：399-402.

［5］ Thijssen DH，Black MA，Pyke KE，et al.Assessment of flowmediated dilation in humans：a methodological and physiological guideline［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2011，300（1）：H2-H12.

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［8］ 张丽敏，林海英，刘占全.阿托伐他汀对实验性肾间质纤维化大鼠细胞间黏附分子1、核因子-κβ表达的影响［J］.河北医科大学学报，2014，35（8）：877-881.

［9］ Mora S，Wenger NK，Demicco DA，et al.Determinants of residual risk in secondary prevention pationts treated with high-versus low-dose statin therapy：the Treating to New Targets（TNT）study［J］.Circulation，2012，125（16）：1979-1987.

［10］ 刘英，刘惠亮.阿托伐他汀多效性研究进展［J］.中国全科医学杂志，2013，16 （20）：601-604.

［11］ 林三仁.消化内科学高级教程［M］.北京：人民卫生出版社，2011：361-365.