尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白对急性肾损伤早期诊断价值的Meta分析

吴 意，王白杨，彭 飞

(1.湖南省人民医院，长沙 410005；2.长沙医学院医学检验系，410000)



·论 著·

尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白对急性肾损伤早期诊断价值的Meta分析

吴 意1，王白杨2，彭 飞1

(1.湖南省人民医院，长沙 410005；2.长沙医学院医学检验系，410000)

目的 采用Meta分析方法评价尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)对急性肾损伤(AKI)早期诊断的临床价值。方法 文献检索时间为2004年1月至2014年12月。通过计算机检索PubMed数据库、中国知网、万方数据库、维普数据库，收集有关与尿NGAL对AKI早期诊断的相关研究文献，QUADAS量表——诊断性试验质量评价纳入文献的质量，分析敏感度、特异度、阳性似然比、阴性似然比、诊断比值比，绘制总受试者工作特征(sROC)曲线。结果 纳入文献18篇，研究对象2 095例。Meta分析显示，尿NGAL对AKI早期的合并诊断价值分别为：敏感度0.80，特异度0.81，阳性似然比5.23，阴性似然比0.23，诊断比值比24.53。sROC曲线下面积为0.900 7，Q值为0.832 0。结论 尿NGAL可作为AKI初期诊断的临床生物学标志物，检测尿NGAL对AKI的早期诊断具有较高的临床价值。

急性肾损伤； Meta分析； 早期诊断； 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白

急性肾损伤(AKI)既往称为急性肾衰竭。AKI是指临床症状发生在3个月内，表现为血液、尿液和组织学检测及影像学检查下存在不同程度的肾结构和功能与肾损害的标志物异常[1]。常常发生于严重感染、呼吸功能不全、中毒、创伤等疾病，随后往往会进展成为多脏器功能不全综合征(MODS)。近年来，AKI患病率呈不断升高的现象，因此很大程度上引起了临床的高度重视[2]。尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)属于lipocalin2家族，在人体许多组织，如肾脏呈低表达，而在上皮细胞受刺激时表达明显，是当前最有临床应用价值的肾损伤早期诊断生物化学标志物[3-6]。因此，本研究希望通过Meta分析，系统性评价尿NGAL对AKI早期诊断的价值。

1 资料与方法

1.1 资料来源 通过计算机检索以下4个数据库：中国知网、维普数据库、万方数据库及PubMed。汉语检索关键词：中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白、急性肾损伤、早期诊断；英语检索词：NGAL、neutrophil gelatinsae-associated lipocalin and acute kidney injury、neutrophil gelatinsae-associated lipcalin and acute renal faliure 。采取主题词和自由词检索结合的方式,检索年限为2004年1月至2014年12月,检索策略通过多次预检索后确定。文献语种均限定为中文和英文。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准 (1)NGAL对AKI早期诊断价值的文献;(2)符合RIFLE诊断标准、AKIN诊断标准、血肌酐较基线升高50%这3个判断标准之一的AKI患者为论文病例组，非AKI患者为论文对照组;(3)对外公开发表的中、英文文献;(4)能从文献中提取有效的诊断数据。

1.2.2 排除标准 (1)没有明确的灵敏度和特异度报道，而且不能通过文献中数据推算的文献;(2)重复利用或发表相同数据的文献、或标本量相对较少的文献;(3)综述、案例报告、会议文献、文摘、讲座、信件;(4)动物试验文献。

1.3 文献筛选 先粗略浏览文献标题和其相关摘要，排除不符合文献之后，再对符合纳入标准的文献仔细阅读，以确定是否纳入分析当中。

1.4 文献质量评价 根据QUADAS对纳入研究的文献质量进行评价，此方法一共有14个条目，每1个条目都根据文献内容以“是”“否”“不清楚”来回答。参考Jadad质量计分法[7]，如果“是”得2分，“否”得0分，“不清楚”得1分。其中低质量文献总分为0～15分，高质量文献总分为16～28分。

1.5 统计学处理 采用Meta-disc1.4软件对数据进行统计分析，阈值效应可通过Spearman相关系数检验，非阈值效应可通过诊断比值比Cochran-Q值检验。如果P>0.05表明无异质性存在，然后利用固定模型；若P<0.05表明有异质性存在，利用随机模型。根据判断的异质性，选择适当效应模型计算相应的敏感度、特异度、阳性似然比、阴性似然比和诊断比值比，然后绘制总受试者工作特征(sROC)曲线，计算sROC 曲线下面积(AUC)值和Q值。

2 结 果

2.1 文献筛选结果 初步检索出相关文献共6 651篇，通过阅读题目、摘要及文献信息，除外 6 545篇，共纳入106篇文献进一步阅读全文进行筛选。通过仔细阅读文献标题和摘要排除了因非临床试验、综述、混杂或研究目的与本评价不符合、重复发表等原因88 篇文献，实际共纳入文献18篇。表 1是相关文献的基本特征。

表1 纳入文献的基本研究信息

根据QUADAS表评价纳入文献的质量，此次共纳入的18篇文献评分为18～23分不等，故全是高质量文献。此外，用Meta-disc1.4软件进行异质性检验，结果显示，Spearman相关系数为-0.637，P=0.004，P<0.05，说明研究分析间存在阈值效应。诊断比值比的Cochran-Q值为44.40，P=0.000 3，P<0.05，也说明研究之间有非阈值效应存在。基于以上结果，本研究尿NGAL对AKI早期诊断价值的Meta分析有异质性存在。

2.2 Meta分析 用Meta-disc1.4软件选择随机效应模型分析得出，尿NGAL对AKI早期诊断的汇总敏感度为0.80(95%CI：0.77～0.83)，汇总特异度为0.81(95%CI：0.79～0.83)，汇总阳性似然比为5.23(95%CI：3.95～ 6.91),合并阴性似然比为0.23(95%CI：0.18～0.30),汇总诊断比值比为24.53(95%CI:15.42～39.01)。尿NGAL检测AKI早期sROC曲线AUC为0.900 7，Q值为0.832 0。

3 讨 论

本次Meta分析入选的18篇文献纳入研究对象2 095例，其中经临床确诊的AKI患者758例，非AKI患者1 337例。本研究结果显示，尿NGAL对AKI早期诊断的总敏感度为0.80(95%CI:0.77～0.83)，对AKI早期诊断的总特异度为0.81(95%CI:0.79～0.83)，由此提示尿NGAL对AKI早期诊断的平均漏诊率为20%，相对应的平均误诊率为19%。许光银等[26]在重症患者合并急性肾损伤早期诊断中得出，尿NGAL的灵敏度为85.7%，特异度为73.4%。本次Meta分析表明，尿NGAL对AKI早期诊断具备较优的敏感度和较好的特异度。本研究纳入的18篇文献中，尿NGAL诊断AKI的敏感度为62.0%～100.0%，特异度为70.0%～98.0%，差异比较大，分析原因可能是：(1)检测临界值的不同引起差异。(2)所纳入的文献年限跨度长达9年，在此期间AKI的检测技术得到了一定的进步。(3)各研究中所用的检测仪器和诊断试剂不完全相同，以及操作者之间水平的差异。(4)各研究的设计和试验方法不完全相同。(5)检测临界值的不同会引起差异。(6)人群层次(如疾病)不同。

阳性似然比、阴性似然比也反映出测量的诊断效率指标。本研究中汇总阳性似然比为5.23，汇总阴性似然比为0.23，提示早期AKI患者出现尿NGAL高于阈值的概率是对照组的5.23倍，早期AKI患者出现尿NGAL低于阈值的概率是对照组的0.23倍。综合这2项指标对于排除和诊断早期AKI有较强的临床价值。诊断比值比是敏感度和特异度的综合指标，在本研究中，汇总诊断比值比为24.53(95%CI：15.42～39.01)，表明尿NGAL可作为较好的AKI早期诊断标志物。

sROC曲线是用来评判诊断试验的准确性。许红阳等[27]对他们研究的112例心脏手术患者，收集术前和术后的血液及尿液标本，分别测定不同时期的血肌酐、血清、尿NGAL发现，尿NGAL的诊断价值是最高的，术后2 h尿NGAL的ROC曲线AUC为0.914 0。本研究汇sROC曲线AUC为0.900 7，说明尿NGAL作为AKI早期诊断的生物化学标志物价值较高。对sROC的分析采用Q值表示，本次Meta分析中Q值为0.832 0，由此表示尿NGAL诊断AKI早期的最大联合敏感度和特异度为0.832 0。因此可以认为，此研究具有一定的临床意义，可以为临床提供有价值的诊断建议。

当然，本次Meta分析研究仍存在某些缺点。比如，文献检索的语种仅设定为中、英文，这就会导致其他语言的相关文献漏检，从而存在一定程度上的语言偏倚；本研究只综合对已发表的文献数据，未发表的数据并没有纳入到Meta分析中，具有潜在的发表偏倚；由于本研究中各诊断试验中cut off值都不一样，也会引起各研究存在一定的差异。

本次Meta分析结果显示出尿NGAL对AKI早期诊断具备较好的敏感度和特异度，尿NGAL可作为AKI患者早期诊断的生物化学标志物。

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Meta analysis of the early diagnostic value of urinary NGAL for acute kidney injury

WUYi1,WANGBai-yang2,PENGFei1

(1.HunanProvincialPeople′sHospital,Changsha,Hunan410005,China; 2.DepartmentofClinicalLaboratory,ChangshaMedicalUniversity,Changsha,Hunan410000,China)

Objective To assess the early diagnosis value of NGAL for AKI by using Meta analysis.Methods From January 2004 to December 2014,literatures related to urinary NAGL for the early diagnosis of AKI had been searched and collected from databases,including PubMed,CNKI,Wanfang,and VIP database.QUADAS was used for the quality assessment of these literatures,including the sensitivity,specificity,positive likelihood ratio,negative likelihood ratio,and diagnostic odds ratio.And sROCs curve were drawn.Results 18 articles were collected in this study with a total of 2 095 patients.The results of meta analysis showed the summary diagnosis values of urinary NGAL for AKI,and its sensitivity,specificity,positive likelihood ratio,negative likelihood ratio and diagnostic odds ratio accounted for 0.80,0.81,5.23,0.23,and 24.53 respectively.The AUC of sROC was 0.900 7,and Q value was 0.832 0.Conclusion Urine NGAL as a single indicator has represented highly predictive ability for AKI,and be beneficial for early diagnosis of AKI.

acute kidney injury; Meta analysis; early diagnosis; neutrophil gelati-nase-associated lipocalin

吴意,男，博士，主任技师，主要从事临床检验及分子诊断研究。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.24.033

A

1672-9455(2015)24-3697-03

2015-05-25

2015-08-26)