组胺H4受体在特应性皮炎发病中的作用

张璋 窦侠 李建军

组胺H4受体在特应性皮炎发病中的作用

张璋 窦侠 李建军

组胺是免疫反应中的重要介质，组胺H4受体是近年来新发现的组胺受体，主要表达于免疫器官及细胞上。研究表明，组胺H4受体参与特应性皮炎发病过程中的免疫炎症调节、瘙痒反应及表皮增殖。组胺H4受体的特应性拮抗剂也能影响特应性皮炎的病程发展，通过T细胞、抗原提呈细胞、角质形成细胞等发挥抗炎、调节免疫及其抗瘙痒作用，减轻了特应性皮炎的湿疹样皮炎、顽固性瘙痒的临床症状，有望成为一种新型治疗特应性皮炎的有效手段。

皮炎，特应性；组胺；受体，组胺H4；超敏反应；瘙痒症

特应性皮炎（AD）是一种以皮肤屏障功能损害和T细胞免疫调节异常为基础的慢性复发性炎症性皮肤病，临床主要表现为皮肤干燥、湿疹样皮炎和剧烈的瘙痒。组胺H4受体是组胺受体家族中最晚发现的受体，其主要表达于多种免疫细胞并且参与炎症反应及变态反应。

1 组胺受体的生物学作用

组胺主要通过4种组胺受体发挥生物学作用，H1受体是目前变态反应主要治疗靶位，一直被认为是介导组胺引起变态反应性炎症的唯一介质。H2受体及H3受体则参与消化性溃疡和中枢性疾病的治疗。H4受体优势分布于免疫系统或造血相关的组织或细胞，在骨髓、外周造血细胞与炎症反应相关的部位都有高表达，推测H4受体在免疫性疾病中有着重要的作用。

H4受体主要分布于免疫、造血相关的组织或细胞。近年来在真皮成纤维细胞和中枢神经系统也发现了H4受体的表达［1］。组胺与H4受体结合后可通过多个信号传导通路达到增加肥大细胞、嗜酸性粒细胞和树突细胞（DC）的趋化效应等作用。目前已有H4受体拮抗剂的临床试验用于治疗过敏性免疫炎症性疾病［2］。

2 组胺H4受体参与AD的发病

反复发作的湿疹样皮炎、伴全身性皮肤干燥脱屑和剧烈的瘙痒是AD的主要临床特征。抑制瘙痒、控制皮肤慢性炎症以及使用润肤剂缓解皮肤干燥是治疗AD的关键环节。长期以来，H1受体拮抗剂被广泛用于皮肤的过敏性或瘙痒性疾病，但是循证医学证据提示，H1受体拮抗剂对于控制AD患者瘙痒症状并无肯定的疗效。近年研究发现，参与AD发病的多种免疫炎症细胞如肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、DC和T细胞等细胞膜表面均表达H4受体，同时研究还发现，H4受体在免疫应答、变态反应性炎症反应中发挥较为重要的作用［3-4］。以上结果提示H4受体可能参与AD的免疫学发病机制。

作者单位：518036深圳，北京大学深圳医院皮肤科

2.1 H4受体参与AD的免疫炎症调节：

2.1.1 H4受体参与T细胞的免疫调节：AD是一种主要由Th2细胞介导伴有Th1/Th2细胞亚群免疫失衡的炎症性疾病［5］。Th17细胞可通过分泌IL-17诱导多种前炎症因子及趋化因子的表达，影响Th1和Th2的平衡［6］。IL-17能刺激KC表达和分泌CC型趋化因子CCL20［7］，并通过细胞因子网络作用于趋化因子CCL17和CCL22放大炎症反应过程。

研究发现，Th1细胞表达H4受体，H4受体拮抗剂可以减少干扰素（IFN）γ及白细胞介素（IL）5的合成，从而抑制Th1细胞功能。H4受体活化可以通过激活蛋白1途径上调Th2细胞分泌细胞因子的水平，并上调外周血单核细胞和Th2细胞IL-31的表达［8］。IL-31是主要参与AD相关瘙痒反应的重要炎症因子之一。Cowden等［9］通过小鼠模型研究发现，H4受体拮抗剂JNJ7777120和JNJ28307474能够通过减少 IL-4、IL-1β、IL-6、角质形成细胞（KC）及粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子等炎症因子的表达，减少嗜酸性粒细胞的浸润及DC的趋化作用，减轻真皮层炎症及水肿。Mahapatra等［10］发现，H1与H4受体拮抗剂在小鼠Th2细胞转运和分泌细胞因子中发挥重要作用，联合使用两种受体拮抗剂的疗效要优于单用H1受体拮抗剂的抗炎疗效。H4受体拮抗剂还能抑制单核细胞来源的DC产生IL-12p70、IL-12、促进Th1细胞因子产生IFN-γ、同时抑制Th2细胞因子合成，达到平衡向Th1型偏移的效果。

Th17细胞表面也表达H4受体，当H4受体激活后，可观察到激活蛋白1被激活和IL-17蛋白分泌增加［11］。IL-17是一种多效性调控因子，研究显示，AD患者有外周血IL-17增高，并与AD的严重程度相关。

总之，H4受体可以影响T细胞的多种炎症因子及趋化因子的水平，从而参与AD中皮炎反应及改善其免疫调节机制。

2.1.2 H4受体对抗原提呈细胞（APC）的影响：AD皮损中，炎症细胞浸润的T细胞的活化依赖于APC，其在维持外源性和内源性特应性皮炎的炎症反应中均起着关键作用。人体皮肤中多种细胞拥有抗原提呈功能，如表皮朗格汉斯细胞、炎症性表皮DC、真皮内DC、巨噬细胞、B细胞、角质形成细胞等。其中DC是最活跃的APC细胞。最初在单核细胞来源的DC mRNA和蛋白质上有H4受体的表达，并且调控细胞因子及趋化因子，可以通过H4受体诱导钙动员及下调CCL2的自分泌，这种效应也可以被H4受体拮抗剂所抑制。H4受体与H2受体可以通过抑制核因子κB通路来减少IL-27的水平。IL-27为细胞因子IL-12家族的新发现的一员在慢性湿疹样皮炎的皮损中发现有IL-27的表达H4受体可能通过降低IL-12的水平，使Th1细胞型更多地转向Th2细胞型来参与免疫调节作用。最近的研究发现，在AD患者炎性表皮中有许多炎症性表皮DC，其蛋白质水平上有H4受体的表达并可以下调IL-12及CCL2的水平［12］。朗格汉斯细胞是正常皮肤中唯一的DC，经过抗原提呈从表皮到淋巴结内开始T细胞反应，体外实验发现，朗格汉斯细胞的mRNA及蛋白质水平有H4受体的表达。可以看出H4受体表达于各种APC上，并通过下调促炎症细胞因子，如IL-12、IL-27、肿瘤坏死因子α IFN-α 等和趋化因子如 CCL2、IL-8、CXCL10等来参与免疫调节反应。

2.1.3 H4受体对KC的影响：KC在受到外界及内源性产物等多种环境因素及自身因素刺激后可产生一系列的促炎症细胞因子参与AD炎症反应的启动、维持及放大等过程。研究发现，表皮棘细胞层和颗粒层角蛋白10阳性的KC表面高表达H4受体［13］。

2.2 H4受体介导瘙痒反应的病理过程：顽固性瘙痒是AD患者都有的临床表现。虽然研究显示，组胺与瘙痒的关系密切，但具体瘙痒反应的分子机制尚不完全清楚。目前认为，主要存在4种瘙痒相关的信号通路：组胺诱导的瞬时感受器电位香草酸受体1（TRPV1）活化通路、组胺诱导的非TRPV1介导的信号通路、非组胺诱导的蛋白酶激活受体2通路与5羟色胺信号通路。

传统理论认为，肥大细胞脱颗粒释放组胺进入真皮，作用于皮肤无髓鞘C传入神经末梢上的组胺受体引起瘙痒反应是诱发瘙痒的重要通路。辣椒素治疗可以减轻约70%的C传入神经传导，剩下30%辣椒素相关的C传入神经传导瘙痒信号与肥大细胞释放的组胺诱导有关。近年研究发现，组胺可通过下游的磷脂酶A2及脂氧合酶上调感觉神经表达TRPV1，越来越多的证据提示，表达TRPV1的初级传入神经是介导瘙痒的主要传感器［14-15］。另有实验发现，组胺诱导的瘙痒非常强烈，但辣椒素却不能减轻瘙痒并且会有剧烈疼痛，提示存在部分组胺介导的非辣椒素敏感的神经元参与瘙痒的病理过程。

研究证明，在AD患者皮损中组胺可以增强瘙痒反应。目前H1受体拮抗剂对于瘙痒的系统性治疗的药量常用到推荐剂量的4倍［16］，仍有部分患者瘙痒得不到缓解并可引起系统性损害，如肝肾功能损害［17］。Ohsawa 等［18］研究表明，H1 受体拮抗剂主要作用于急性期，而H3或H4受体拮抗剂主要作用于迟发型慢性期反应，说明H4受体在慢性瘙痒中有着一定的作用。其可能通过KC、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、神经系统发挥作用，疗效相当于中弱效激素。作者还用NC/Nga小鼠模拟AD皮肤并用H4受体拮抗剂JNJ7777120治疗，发现其可以改善小鼠搔抓。Kamo等［19］用Dfb-NC/Nga小鼠模拟AD并应用H4受体拮抗剂，但发现瘙痒反应未改善，因此，H4受体拮抗剂可以改善半抗原诱导模型的瘙痒。Cowden等［9］用组胺皮内注射引起小鼠皮肤瘙痒，H4受体拮抗剂的抑制作用达到80%，而H1受体拮抗剂仅有10%，2种同时使用几乎可以完全改善小鼠的症状，并且可以通过减轻瘙痒反应来减轻继发性的损害。研究发现，H4受体拮抗剂可以阻断组胺引起的肥大细胞的趋化作用，而此效应不能为H1或H2受体拮抗剂或把H3基因敲除所阻断，说明肥大细胞主要通过H4受体介导对组胺的趋化反应。作者在小鼠模型中把H4基因敲除后发现瘙痒明显减轻。嗜酸性粒细胞的趋化作用可被H4受体拮抗剂阻断，而不能被其他组胺受体拮抗剂所拮抗。

2.3 H4受体参与表皮增殖反应：AD患者慢性期皮损常表现为表皮增厚、苔藓样变，组织病理表现为棘细胞层增生肥厚。既往研究提示，表皮增殖可能与炎症介质转化生长因子α和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子有关。Glatzer等［20］在野生小鼠的KC中检测到 H4受体 mRNA，给予H4受体拮抗剂JNJ7777120后，可以抑制KC的增殖。

研究表明，在AD患者皮损KC中，H4受体的mRNA也显示比健康人皮肤明显增高，应用H4受体拮抗剂后可以更快的终止搔抓。研究发现，在小鼠中脂多糖和肽聚糖可以增加KC表达H4受体，但目前尚没有证据表明，这些炎症因子可以增加人KC 细胞 H4 受体的表达［20］。

综上所述，组胺H4受体参与了AD发病的多个环节，并在瘙痒、炎症、免疫调节等环节中起重要作用。H4受体有望成为AD等变态反应性炎症性疾病的一个新的治疗靶点。联合H1受体拮抗剂、糖皮质激素等药物有望能增强疗效并减轻不良反应。

［1］ Leurs R,Chazot PL,Shenton FC,et al.Molecular and biochemical pharmacology of the histamine H4 receptor［J］.Br J Pharmacol,2009,157（1）:14-23.

［2］ Walter M,Kottke T,Stark H.The histamine H4 receptor:targeting inflammatory disorders［J］.Eur J Pharmacol,2011,668（1-2）:1-5.

［3］ Marson CM.Targeting the histamine H4 receptor［J］.Chem Rev,2011,111（11）:7121-7156.

［4］ Tiligada E,Zampeli E,Sander K,et al.Histamine H3 and H4 receptors as novel drug targets ［J］.Expert Opin Investig Drugs,2009,18（10）:1519-1531.

［5］马蕾,薛海波,管秀好,等.特应性皮炎患者外周血CD4 T细胞亚群比例变化的研究 ［J］.中华微生物学和免疫学杂志,2012,32（4）:331-332.

［6］ Ma L,Xue HB,Guan XH,et al.Possible role of Th17 cells and IL-17 in the pathogenesis of atopic dermatitis in northern China［J］.J Dermatol Sci,2012,68（1）:66-68.

［7］ 杨正生,彭振辉,李晓莉,等.姜黄素对IL-17诱导的人表皮角质形成细胞株CCL20表达的影响 ［J］.中国皮肤性病学杂志,2011,25（5）:346-348.

［8］ Gutzmer R,Mommert S,Gschwandtner M,et al.The histamine H4 receptor is functionally expressed on Th2 cells ［J］.J Allergy Clin Immunol,2009,123（3）:619-625.

［9］ Cowden JM,Zhang M,Dunford PJ,et al.The histamine H4 receptor mediates inflammation and pruritus in Th2-dependent dermal inflammation［J］.J Invest Dermatol,2010,130（4）:1023-1033.

［10］ Mahapatra S,Albrecht M,Behrens B,et al.Delineating the role of histamine-1-and-4-receptors in a mouse model of Th2-dependent antigen-specific skin inflammation ［J/OL］.PLoS One,2014,9 （2）:e87296 ［2014-02-24］.http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0087296.

［11］ Mommert S,Gschwandtner M,Koether B,et al.Human memory Th17 cells express a functional histamine H4 receptor ［J］.Am J Pathol,2012,180（1）:177-185.

［12］ Wittmann M,Zeitvogel J,Wang D,et al.IL-27 is expressed in chronic human eczematous skin lesions and stimulates human keratinocytes［J］.J Allergy Clin Immunol,2009,124（1）:81-89.

［13］ Dijkstra D,Stark H,Chazot PL,et al.Human inflammatory dendritic epidermal cells express a functional histamine H4 receptor［J］.J Invest Dermatol,2008,128（7）:1696-1703.

［14］ Imamachi N,Park GH,Lee H,et al.TRPV1-expressing primary afferents generate behavioralresponses to pruritogens via multiple mechanisms ［J］.Proc Natl Acad Sci U S A,2009,106（27）:11330-11335.

［15］ Kajihara Y,Murakami M,Imagawa T,et al.Histamine potentiates acid-induced responses mediating transient receptor potential V1 in mouse primary sensory neurons ［J］.Neuroscience,2010,166（1）:292-304.

［16］ Zuberbier T,Asero R,Bindslev-Jensen C,et al.EAACI/GA（2）LEN/EDF/WAO guideline:definition,classification and diagnosis of urticaria［J］.Allergy,2009,64（10）:1417-1426.

［17］ Ständer S,Weisshaar E.Medical treatment of pruritus［J］.Expert Opin Emerg Drugs,2012,17（3）:335-345.

［18］ Ohsawa Y,Hirasawa N.The antagonism of histamine H1 and H4 receptors ameliorates chronic allergic dermatitis via anti-pruritic and anti-inflammatory effects in NC/Nga mice［J］.Allergy,2012,67（8）:1014-1022.

［19］ Kamo A,Negi O,Tengara S,et al.Histamine H4 receptor antagonists ineffective against itch and skin inflammation in atopic dermatitis mouse model ［J］.J Invest Dermatol,2014,134（2）:546-548.

［20］ Glatzer F,Gschwandtner M,Ehling S,et al.Histamine induces proliferation in keratinocytes from patients with atopic dermatitis through the histamine 4 receptor ［J］.J Allergy Clin Immunol,2013,132（6）:1358-1367.

Roles of histamine H4 receptor in the pathogenesis of atopic dermatitis

Zhang Zhang,Dou Xia,Li Jianjun.Department of Dermatology,Peking University Shenzhen Hospital,Guangzhou 518036,China

Histamine is an important mediator in inflammatory responses,and histamine H4 receptor is a newly discovered histamine receptor mainly expressed on immune organs and cells.Recent researches have indicated that histamine H4 receptor participates in immunoregulation,pruritus and epidermal proliferation in the pathogenesis of atopic dermatitis.Specific antagonists of histamine H4 receptor can affect the development and attenuate clinical symptoms of atopic dermatitis,such as eczematoid dermatitis and intractable itch,by exerting anti-inflammatory,immunoregulatory and anti-pruritic effects via T-lymphocytes,antigen-presenting cells and keratinocytes.Hence,histamine H4 receptor antagonists are expected to be a novel and effective approach to the treatment of atopic dermatitis.

Dermatitis,atopic;Histamine;Receptors,histamine H4;Hypersensitivity;Pruritus

Li Jianjun,Email:lijianjun@medmail.com.cn

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.04.010

李建军，Email:lijianjun@medmail.com.cn

本文主要缩写：AD：特应性皮炎，IFN：干扰素，IL：白细胞介素，KC：角质形成细胞，DC：树突细胞，APC：抗原提呈细胞，TRPV1：瞬时感受器电位香草酸受体1

2014-08-22）