维生素D与糖尿病并发症

岑超平 陈晓 李冲 翟绍忠

维生素D与糖尿病并发症

岑超平 陈晓 李冲 翟绍忠

近年来，关于维生素D与糖尿病并发症的研究逐渐增多。其中，维生素D与糖尿病大血管病变的相关性尚有争议。而维生素D缺乏是糖尿病肾病的独立危险因素，补充维生素D能够延缓糖尿病肾病的进展。同时，多数研究提示维生素D缺乏也很可能是糖尿病视网膜病变和糖尿病周围神经病变的独立危险因素。探讨其作用机制，可能为糖尿病并发症的治疗提供新的思路。

维生素D；糖尿病；并发症

维生素D作为一种类固醇激素，不仅在骨代谢疾病的治疗领域具有重要的价值，而且可通过多种途径产生广泛的生物学效应。近年研究提示，维生素D与受体结合后能通过稳定血糖、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）、抗炎、抗氧化应激、抗纤维化、调节免疫等多种机制发挥保护作用，故其与糖尿病并发症的相关研究也逐渐增多。本文对维生素D与糖尿病并发症的关系进行综述。

1 维生素D与糖尿病大血管病变

目前大部分研究主要是分析维生素D与颈动脉内膜中层增厚、动脉粥样硬化、高血压以及心血管疾病之间的联系，一般为非糖尿病人群，专门研究维生素D与糖尿病大血管病变的研究较少。部分研究认为维生素D缺乏与上述病变存在相关性，如Menezes等[1]的研究支持维生素D缺乏与动脉粥样硬化存在相关性，认为维生素D通过纠正内皮功能紊乱、抑制血管平滑肌的增殖和迁移、抑制炎性反应等途径延缓动脉粥样硬化的进程，并且提出维生素D对高血压具有对抗作用，可能的机制是维生素D能抑制RAAS以及促进血管内皮一氧化氮合成。Wong等[2]指出维生素D对正常人或糖尿病患者的血管均具有修复作用。

自20世纪80年代开始就有研究提示维生素D缺乏会增加心血管疾病的风险，研究表明，随着维生素D水平的提高，血管钙化的风险也逐渐增加。Zittermann[3]提出，近来部分观察研究结果均支持血25-羟维生素D3缺乏（＜30 nmol/L）是心血管疾病发病率和死亡率升高的独立危险因素，然而在补充维生素D及监测血液浓度时发现，即使在安全范围内（100～150 nmol/L），随着维生素D水平的逐步升高，心血管疾病发生的危险也在逐渐增加，由此提出维生素D对心血管疾病存有潜在不利的一面。

有争议的是，Ryu等[4]研究发现，维生素D缺乏的糖尿病患者在补充维生素D后，虽然血维生素D水平有大幅度提高，但其血压、动脉硬化指标如脉搏波速度、增强指数，与对照组相比并无明显差异。Alele等[5]对936例2型糖尿病患者进行近4年的队列研究，测定研究前后血25-羟维生素D3与甲状旁腺激素水平，观察心肌梗死、心力衰竭、冠心病等终点事件的发生情况，发现不论是低水平维生素D组（1～15.9 μg/L）或高水平维生素D组（29.9～77.2μg/L），上述心血管事件的发生率并没有显著改变。

糖尿病足是由下肢血管病变导致的并发症，常合并感染，关于维生素D与其之间联系的研究较少。Tiwari等[6]将289例患者分为糖尿病足合并感染组与单纯糖尿病组进行对比，结果发现糖尿病足合并感染组的维生素D不足与维生素D缺乏比例明显高于单纯糖尿病组，推测维生素D缺乏可能是糖尿病足合并感染的危险因素之一。可能的机制为维生素D具有激活巨噬细胞和辅助型T2细胞因子的作用，有助于抑制局部细胞外病原体生长，但尚需进一步研究证实。而这方面的基础研究主要集中在维生素D与基质金属蛋白酶方面，通过皮肤病理检查和免疫组化分析发现，糖尿病足患者基质金属蛋白酶水平明显高于非糖尿病组，从而导致糖尿病足溃疡创口的迁延不愈合，并且在使用维生素D替代治疗后，能检测到部分基质金属蛋白酶-1、-10的mRNA水平较前明显下降[7]。除上述研究外，尚有研究发现维生素D缺乏与糖尿病足的缺血性神经损伤相关[8]。

2 维生素D与糖尿病微血管病变

2.1维生素D与糖尿病肾病由于1，25-（OH）2维生素D3在肾脏产生，所以维生素D缺乏在慢性肾脏疾病患者较正常人更为多见，并导致钙、磷代谢失衡，引起继发性甲状旁腺亢进症以及肾性骨病。临床观察发现补充维生素D能使甲状旁腺激素降低和恢复钙、磷代谢的平衡，所以补充维生素D已成为预防和治疗肾性骨病的重要方法。流行病学调查发现，补充维生素D复合物不仅能降低甲状旁腺激素水平，而且降低了慢性肾脏病透析患者的总体死亡率[9]。在糖尿病肾病患者中，维生素D缺乏更为常见，研究发现，维生素D缺乏是糖尿病肾病的独立危险因素，且已证明维生素D的水平与尿蛋白排泄率呈负相关[10]。可能机制为：（1）RAAS 的激活是影响糖尿病肾病发展的最重要因素之一，所以临床上糖尿病肾病早期常使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂类药物来抑制RAAS，从而有效减少尿蛋白、肾小球硬化和肾小管间质纤维化，但是后期因为代偿性的肾素升高限制了其应用[11]。目前认为，维生素D与受体结合能够抑制肾素基因的表达从而抑制RAAS，并且在帕立骨化醇（维生素D制剂）联合氯沙坦治疗糖尿病的研究中，已证实能够弥补RAAS受抑制后代偿性肾素增加所导致的损伤，同时，在糖尿病动物实验中联用上述药物后，发现纤维黏连蛋白、转化生长因子β和单核细胞趋化蛋白-1等表达较前下降，从而有效地阻止了糖尿病肾损伤[12]。（2）足细胞是肾小球滤过屏障的重要组成部分，其结构和功能异常是产生蛋白尿的主要原因。Podocalyxin是足细胞表面表达的主要特异蛋白，而nephrin是足突裂孔膜的结构分子和信号分子。研究显示高糖环境中培养出的人足细胞表达的nephrin和podocalyxin明显减少，而经过骨化三醇或帕立骨化醇的处理后，能够观察到上述两种蛋白的表达明显恢复，即使糖浓度恢复正常水平，上述促进恢复的效果仍然存在，同时发现在维生素D受体敲除模型中这种保护效应明显减弱，所以推测可能是通过维生素D和受体结合后发挥该效应的[13]。（3）除上述机制外，维生素D尚能通过稳定血糖以及抗炎等机制延缓肾病进展。

2.2 维生素D与糖尿病视网膜病变（DR） DR的根本原因是由于微动脉受到损害而引起血-视网膜屏障破坏导致的一系列病理变化。以往研究表明，DR与血糖、血压、糖化血红蛋白、吸烟、病程等因素相关。近年研究还证明，维生素D缺乏与DR也具有相关性，且DR的发生还可能与维生素D受体基因多态性有关联。最近He等[14]研究进一步指出，维生素D的缺乏是DR的独立危险因素，尤其是危及视力的DR，而且当25-羟维生素D3的浓度小于15.57 μg/L时，罹患危及视力的DR的危险性是其他2型糖尿病患者的2倍。因此，监测25-羟维生素D水平可作为基层医院对DR筛查的手段之一。维生素D缺乏对DR的作用机制尚不明确。动物实验发现，维生素D缺乏组的DR较单纯糖尿病组程度轻，而血管内皮生长因子和转化生长因子-β1的表达则明显升高，推测维生素D能通过抑制血管内皮生长因子和转化生长因子-β1的表达从而延缓DR的进程[15]。此外，Albert等[16]动物实验证实，骨化三醇能够抑制视网膜新生血管的形成，并且随着剂量的增大，这种效应越明显。由此可推测，补充骨化三醇很可能成为治疗DR的重要方法，但尚待更多的临床研究和长时间的随访来证实。

2.3 维生素D与糖尿病神经病变 关于维生素D与糖尿病周围神经病变（DPN）的研究资料较少，Soderstrom等[17]分析2001—2004年的美国健康与营养调查研究，发现维生素D缺乏与自我报告的DPN症状如麻木、感觉缺失、刺痛等存在明显相关性，提示维生素D缺乏可能是DPN的独立危险因素。而近来的研究也支持维生素D缺乏是DPN的独立危险因素[18]。2008年Lee和Chen[19]首次对维生素D治疗DPN进行了临床研究，结果发现口服骨化三醇治疗3个月后，DPN患者疼痛症状较前明显改善。这为维生素D治疗DPN提供了依据，但相关的临床研究资料仍较少。除了DPN，近来维生素D与糖尿病心脏自主神经功能的研究也逐渐增多。Maser等[20]研究发现，维生素D缺乏与糖尿病患者交感神经纤维功能减退相关，且这种相关性在年轻的2型糖尿病患者中更为明显。至于维生素D缺乏与神经病变的发生机制尚不清楚，可能的原因有：维生素D缺乏会引起急性炎性反应和加重氧化应激，产生急性反应蛋白，导致神经血管的炎性损伤，氧化应激的加重会影响神经代谢与增加微血管损伤。急性炎性反应同时会引起胰岛素抵抗和胰岛素分泌减少，从而导致血糖控制欠佳，进一步损伤神经营养血管。以上因素对血管的损害共同导致神经缺血性损伤，且急性炎性反应会促进糖基化终末产物的产生，也是神经病变的原因之一。此外，动物实验证明维生素D具有调节神经生长因子和神经钙离子稳态的作用，所以维生素D缺乏会引起神经对糖毒性耐受性的下降，促进糖尿病神经病变的发展[18，21]。

综上所述，维生素D缺乏是糖尿病肾病的独立危险因素，也很可能是DR与DPN的独立危险因素，许多研究支持维生素D与动脉粥样硬化、糖尿病足具有相关性，但与心血管疾病的关系尚不明确。现在绝大多数研究都是横断面调查，不能很好地说明维生素D缺乏与糖尿病各种慢性并发症之间的因果关系，尚需要更多的队列研究来证明。目前维生素D在全世界范围内已经广泛应用于糖尿病肾病的辅助治疗，虽然上述研究指出了维生素D对动脉粥样硬化、心血管疾病、糖尿病足、视网膜病变、神经病变可能具有重要的治疗价值，但需要更多的大型临床随机对照研究来进一步验证。而且维生素D治疗时可能会出现高钙血症、血管钙化等风险，所以维生素D的具体用量、疗程都还值得进一步研究。

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Vitamin D and diabetic complications

Cen Chaoping，Chen Xiao，Li Chong，Zhai Shaozhong.Department of Endocrinology，The First Affiliated Hospital of Zhengzhou Medical University，Zhengzhou 450052，China

In recent years，studies on vitamin D and diabetic complications are gradually increasing.The correlation between vitamin D and diabetic macroangiopathy remains controversial.However it is proved that vitamin D deficiency is the independent risk factor of diabetic nephropathy，and vitamin D supplementation can delay the progession of diabetic nephropathy.At the same time，many studies have suggested that vitamin D deficiency could be an independent risk factor of diabetic retinopathy and diabetic peripheral neuropathy.Discussion of the possible mechanism might provide new ideas for the treatment of diabetic complictations.

Vitamin D；Diabetes mellitus；Complications

（Int J Endocrinol Metab，2015，35：199-201）

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2015.03.016

450052 郑州大学第一附属医院内分泌科

2015-01-07）