胰岛素瘤研究进展

李旭 韩峻峰

胰岛素瘤研究进展

李旭 韩峻峰

既往研究认为大多数胰岛素瘤的发生与多发性内分泌腺瘤病1型基因及其产物menin蛋白有关，而近年来相继发现新的基因如YY1(Yin Yang1)也参与其中。由于大多数瘤体直径＜1 cm，临床上很难进行定位诊断。68镓（68Ga）标记胰高血糖素样肽-1受体激动剂的正电子发射计算机断层显像（PET-CT）检查有助于提高阳性检出率。目前外科手术仍是胰岛素瘤的首选治疗方法，对于高龄或者不适合手术的患者，超声内镜介导的乙醇消融法可作为治疗选择。

胰岛素瘤；胰腺内分泌肿瘤；多发性内分泌腺瘤病1型；胰高血糖素样肽-1受体；乙醇消融法

胰岛素瘤是主要由胰岛β细胞构成的肿瘤，占胰腺内分泌肿瘤的70%～80%，年发病率约1/100万～5/100万，绝大多数为良性，恶性者仅占5%～11%[1]。多见于中青年，女性发病率略高于男性[2]。大约10%的胰岛素瘤为多发，10%和多发性内分泌腺瘤病1型（MEN1）有关，仅有10%肿瘤直径大于2 cm[3]。恶性胰岛素瘤直径一般大于3 cm，伴有肝脏或邻近组织转移[4]。胰岛素瘤大部分位于胰腺内，胰头、胰体、胰尾各占1/3，少数病例可发生在胰腺外，其部位以胃壁、十二指肠、空肠上端居多[5]。瘤体一般体积较小，表面光滑，多呈圆形或椭圆形，颜色多呈粉红色或暗红色，边界清楚，质地较软或略硬[6]。

1 胰岛素瘤的发病机制

1.1 环境因素 Zhan等[7]对196例胰岛素瘤患者和同期其他手术的233例对照者进行研究，分析两组间体重指数、居住地区、烟酒史、胰腺内分泌肿瘤家族史、其他肿瘤家族史的差异。采用单变量和无条件多变量逻辑回归分析评估可能的危险因素。结果发现农村居民[优势比（OR）=4.950]、胰腺内分泌肿瘤家族史（OR=16.754）、其他肿瘤家族史（OR=2.360）可导致发病风险增加；吸烟、嗜酒与胰岛素瘤发生不相关。但该研究是单一机构的病例对照研究，可能存在选择偏倚。

1.2 分子遗传学机制

1.2.1 MEN1/menin与肌腱膜纤维肉瘤肿瘤基因同源物A（MAFA）通路 抑癌基因MEN1与家族性胰岛素瘤发生密切相关。它位于染色体11q13，含有10个外显子，编码大约2.8 kb的mRNA。编码的蛋白产物menin，由610个氨基酸组成，主要以核蛋白的形式与其他功能蛋白质相互作用，在调节转录、维持基因稳定、调控细胞分裂和增殖中起重要作用[8]。最近有研究发现menin抑制胰岛素瘤生长的机制与MAFA通路有关。MAFA属于碱性亮氨酸拉链转录因子家族成员，含有高度保守的延伸同源区域或DNA结合区。它通常与胰岛素基因启动子C1元件结合，可作为胰岛素基因潜在的反式激活因子[9-10]。在两种胰岛素瘤细胞系（INS-1E，INS-rβ）中 menin 均可直接调控MAFA的表达，从而影响β细胞分化与增殖的平衡。动物实验中胰岛素瘤模型小鼠与野生型小鼠的胰岛β细胞相比，MAFA的mRNA水平显著降低。但上述结果在人体研究中并未得到证实：通过对15例胰岛素瘤患者（14例散发，1例MEN1）的组织样本进行免疫组化分析，显示menin和MAFA之间相关性较低，且肿瘤的功能状态和menin/MAFA表达之间没有相关性[11]。

1.2.2 YY1/T372R突变 散发性胰岛素瘤的分子机制虽然至今仍不明确，但发现了新的独特驱动基因。Cao等[12]对10对匹配的胰岛素瘤（排除MEN1和DAXX/ATRX突变）瘤体组织标本及其血DNA进行全外显子测序发现YY1（Yin Yang1）基因存在C1115G/P.T372R突变。随后扩大样本，对103例胰岛素瘤患者进行Sanger测序或者焦磷酸测序，在30%的散发性胰岛素瘤个体得到验证。YY1对于肿瘤形成、糖代谢内环境稳定、表观遗传学调控具有重要作用[13]。T372R突变发生在YY1高度保守的羧基末端C2H2-锌指结构域，该区域主要负责结合DNA和抑制转录，表明T372R突变可能影响YY1的转录调控功能。T372R突变使YY1的转录活性增强，多个下游目标基因如草酰琥珀酸脱羧酶、解耦联蛋白2、Ⅰ型胶原蛋白表达显著上调[12]。

2 胰岛素瘤的诊断

2.1 定性诊断 胰岛素瘤的主要临床表现为Whipple三联征和血胰岛素水平不适当的升高，但特异性差，需排除其他病因如垂体功能减退症、胰岛素自身免疫综合征等。目前行禁食激发试验、计算低血糖发作时胰岛素释放指数（IRI）、C肽释放指数等有助于鉴别病因。一般IRI大于0.4即可高度怀疑胰岛素瘤，而大于1.0就可确诊[14]。笔者课题组通过病例-对照研究发现HbA1c、行口服葡萄糖耐量试验时空腹血糖、IRI、C肽释放指数、连续动态血糖监测系统检测到的最低血糖值对胰岛素瘤的定性诊断均具有重要的参考价值[15]。胰岛素瘤患者低血糖事件多发生在凌晨、空腹状态，因此动态血糖监测对于诊断胰岛素瘤也有重要的启示[16]。

2.2 定位诊断 胰岛素瘤的定位诊断对指导治疗具有重要的临床价值。术前定位常用的无创检查技术如超声、CT、MRI对直径＞1 cm的肿瘤诊断价值较高，临床上各有优势。薄层CT平扫可与超声内镜结合，从而提高阳性检出率，MRI检查在明确良、恶性及邻近转移时敏感性高[17-18]。常规手段对于直径＜1 cm的肿瘤往往难以发现。曾有报道将术中扪诊和术中B超结合起来，能有效提高定位诊断的准确率[19]。但毕竟需要开腹探查，患者往往难以接受。因此对于单项检查无法定位的病例，联合运用多种手段、取长补短，有助于发现病灶[20]。

111In-奥曲肽标记的生长抑素受体闪烁成像（SRS）在神经内分泌肿瘤的定位方面优于其他形态学成像方法，可以同时发现原发病灶及转移病灶。但许多胰岛素瘤并不表达生长抑素受体（SSTR）2和SSTR5，因而放射性核素111In标记的SRS对胰岛素瘤的敏感性仅有50%～60%。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体在90%以上的胰岛素瘤中过表达，并且比SSTR2表达高出两倍多，因此111In标记的GLP-1受体激动剂可以用来定位传统影像学方法未能发现的肿瘤[21]。111In-奥曲肽对患者有相对较高的放射性，需要回旋加速器，费用昂贵；而68Ga-DOTA-奥曲肽不需要回旋加速器且与SSTR结合的能力是111In-奥曲肽的10倍[22]。Wild等[23]开展了对68Ga-exendin-4 PET/CT、99mTc-exendin-4 SPECT/CT的临床前评价，认为68Ga-exendin-4可以定位更小的肿瘤，优先推荐使用。近期有研究探索[18F]FB-exendin-4与不同胰岛素瘤细胞系的结合能力，发现其亲和力高，使用新放射性探针micro-PET/CT成像肿瘤更清晰可见[24]。虽然超声内镜下细针穿刺属于侵入性检查，但因具有诊断准确率高，穿刺组织可做细胞病理学、免疫组织化学等检测开始应用于临床[25]。

3 胰岛素瘤的治疗

外科手术是目前临床上治疗胰岛素瘤首选方法，总体治愈率70%左右[26]。随着微创技术的快速发展，腹腔镜治疗胰岛素瘤成为现实。系统回顾和荟萃分析显示：腹腔镜治疗与开腹手术相比，患者住院时间、术后胃肠道功能恢复时间缩短、术中失血明显减少，而手术时间、胰瘘等术后并发症无明显差别[27]。对比较大的良性肿瘤以及怀疑恶性胰岛素瘤仍需开腹手术治疗[6]。

手术治疗虽然是治疗胰岛素瘤的标准方法，但存在并发症发生风险，如胰瘘、胰腺炎、出血、假性囊肿、腹腔内脓肿以及糖尿病等。近年来，超声内镜介导的乙醇消融法成为胰岛素瘤的新兴治疗方法，它有创伤性小、住院时间短、术后并发症少等优点，适用年老患者或者一般情况差不适合手术治疗的患者，也可考虑用于治疗位于肝脏或胰腺转移病灶的患者，可缓解症状、延长寿命。少部分患者可能有术后淀粉酶和脂肪酶的轻微升高、上腹部局部疼痛等并发症，但一般都在48 h后消失。罕见并发症包括轻度谵妄、血肿、十二指肠壁溃疡等。该方法不适合非常小或者位于血管附近的病灶，容易出血，能否用于治疗多发的胰岛素瘤尚无定论[25]。关于乙醇的用量，Levy等[28]主张使用低剂量的乙醇多次重复，旨在减轻胰岛素瘤的症状而不是完全消除肿瘤。最近研究称单次乙醇的用量不应该超过肿瘤一半的体积，需重复注射时可以适当增加[25]。但该疗法仅限于病例报告且例数较少，尚需要随机对照试验长期随访来验证其长期疗效。

依维莫司是口服哺乳动物雷帕酶素靶蛋白抑制剂，考虑到它在肿瘤生长和血糖调节方面的作用，Kulke等[29]对4例胰岛素瘤患者给予依维莫司，发现血糖显著改善，肿瘤体积减小。Fiebrich等[30]研究发现依维莫司改善患者血糖的机制可能为减少胰岛素/胰岛素原的分泌，另一方面可能下调肿瘤和正常组织葡萄糖转运蛋白1的表达。

尽管胰岛素瘤发病率低，因其症状表现多样而易误诊为神经官能症、癫痫、脑病等，因而早期诊断尤为重要。低血糖发作时计算IRI仍是定性诊断的“金标准”。对于直径1 cm以下的肿瘤，行68Ga或者18F标记GLP-1受体激动剂的PET检查有助于定位。胰岛素瘤的发病机制目前尚不明确，靶向治疗药物较少，手术切除仍是治疗首选。对于不能手术者，超声内镜介导的乙醇消融法作为新兴的治疗方法有广阔的临床应用前景。

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Research progress of insulinoma

Li Xu，Han Junfeng.Department of Endocrinology and Metabolism，The Sixth People's Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University，Shanghai Clinical Center for Diabetes，Shanghai Diabetes Institute，Shanghai Key Laboratory of Diabetes Mellitus，Shanghai Key Clinical Center for Metabolic Disease，Shanghai 200233，China

Han Junfeng，Email：tjhjf@163.com

Multiple endocrine neoplasia 1（MEN1）gene and its coding protein--menin were firstly found associated with insulinoma，whereas many new genes have been discovered to be associated with insulinoma，such as YY1（Yin Yang1）.Since the diameters ofmost insulinomas are smaller than 1 cm，itistoo difficult to locate the tumor with conventional methods.Positron emission tomography （PET）scan with glucagon-like peptide 1 receptor agonists labeled by68Gallium（68Ga）has been shown efficient in improving the tumor detecting rate.Surgical resection is still a preferred treatment for insulinoma.However Eus-guided ethanol ablation maybe an alternative therapyfor some patients，especiallyfor aged people.

Insulinoma；Pancreatic endocrine tumors；Multiple endocrine neoplasia type 1；Glucagon-like peptide 1 receptor；Ethanol ablation

（Int J Endocrinol Metab，2015，35：208-210）

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2015.03.019

国家自然科学基金资助项目（81200564）

200233 上海交通大学附属第六人民医院内分泌代谢科，上海市糖尿病研究所，上海市糖尿病临床医学中心，上海市糖尿病重点实验室

韩峻峰，Email：tjhjf@163.com

2015-02-28）