索拉非尼联合中药治疗原发性肝癌的研究进展

倪 晶综述，华海清审校

(本文编辑:张仲书)

原发性肝癌是指原发于肝细胞或肝内胆管细胞的恶性肿瘤，是临床常见的恶性肿瘤之一。由于起病隐匿，早期诊断困难［1］，发现时大多已属中晚期，丧失手术机会，治疗颇为棘手，患者预后极差。分子靶向药物索拉非尼是目前唯一被多个国家批准治疗晚期肝细胞癌的药物，但疗效十分有限，亚洲患者的中位生存时间仅为6.5个月［2］，且不良反应多，容易产生耐药。研究表明［3-4］，中药治疗肝癌有抑制肝癌细胞增殖、诱导肝癌细胞凋亡、抗肿瘤血管生成等作用，在控制疾病进展、提高免疫力、改善患者生活质量方面有一定的优势，中药与索拉非尼有协同增效作用，可以提高临床疗效。本文就索拉非尼联合中药治疗原发性肝癌的研究进展作一综述。

1 索拉非尼联合华蟾素

华蟾素(BUFALIN)为蟾蜍科动物中华大蟾蜍皮的提取制剂，具有清热解毒、利水消肿、化癖溃坚的功效。近年来研究发现，华蟾素对于原发性肝癌有稳定病情、延长生存期、缓解癌性疼痛等作用。郑培实等［5］以肝癌细胞株SMMC-7721为观察对象，观察了索拉非尼联合华蟾素的作用，结果显示，索拉非尼48h的抑制率及凋亡率分别为28.3%和4.62%，华蟾素为21.19%和4.35%，而联合组则为68.01%和7.33%，联合组疗效明显优于各单药组(P＜0.05)，进一步研究发现，三组均能下调Mcl-1 mRNA和蛋白的表达，以联合组的Mc l-1蛋白表达水平最低(0.21±0.1)%，推测索拉非尼与华蟾素通过RAF和FAS双通路干预及Mcl-1结合点发挥协同抑制作用。

郭全等［6］对索拉非尼联合华蟾素片治疗肝癌的疗效进行了观察。25例不能手术的晚期原发性肝癌患者先口服索拉非尼800 mg/d，4周，从第5周起加服华蟾素片6～9片/d，12周。通过16周的观察发现，全组中位生存期为8个月，疾病稳定者14例(56%)，进展者为11例(44%)。不良反应主要表现为手足皮肤反应、腹泻、皮疹、高血压，而对于腹泻，两药有叠加效应，提示两药联合时对原有腹泻的患者应谨慎使用。

冯丽华等［7］将59例中晚期原发性肝癌随机分成索拉非尼联合华蟾素片组30例，索拉非尼组29例。两组均口服索拉非尼400 mg/次，2次/d;观察组同时加服华蟾素片4片/次，3次/d。4周为1个治疗周期，每两个治疗周期后行MRI等检查来评价疗效。结果显示:联合组临床获益率(完全缓解率+部分缓解率+疾病稳定率)为76.7%，单药组为51.7%;KPS评分联合组改善率为60%，对照组为31%;联合组疼痛缓解率(73.3%)明显高于单药组(48.3%)。

2 索拉非尼联合人参皂苷Rg3

人参皂苷Rg3是从天然植物人参中提取的四环三萜皂苷，其分子式为 C42H72O13，分子量为784.3，是我国自主研发的抗癌辅助中药参一胶囊的主要成分。人参皂苷Rg3具有抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡的作用［8］及降低血管内皮生长因子(VEGF)的表达而发挥抗血管形成的作用［9-10］。鲍建勋等［11］将索拉非尼联合人参皂苷Rg3作用于人肝癌细胞株，观察两药对于细胞的抑制增殖和凋亡的影响，结果得出两药联合的24 h抑制率(48.0±2.6)%明显高于索拉非尼(41.8±2.2)%和人参皂苷Rg3(38.1±2.9%)%，流式细胞仪检测凋亡显示，两药联合的凋亡率为(15.1±0.9)%，而索拉非尼和人参皂苷Rg3分别为(9.2±0.5)%和(11.2±1.1)%。研究结果表明两药联合可抑制肝癌细胞的增殖、诱导凋亡，但文中对其作用机制缺乏深入探讨，仍需要进一步研究。

3 索拉非尼联合三氧化二砷

三氧化二砷(As2O3)又名亚砷酸(arsentic trioxide)，是从中药砒霜中提取的主要有效成分，砒霜作为一种以毒攻毒的传统药物，可用于治疗症瘕积聚、哮喘等疑难病症。近年来研究发现，As2O3有抑制人肝癌细胞增殖、诱导凋亡［12］、抗黏附、侵袭作用，并且有显著抗肝癌血管新生的作用［13］。

有研究［14-15］发现，索拉非尼联合As2O3作用于肝癌HepG2细胞株可发挥协同增效作用，两药联合组24 h抑制率为39.5%，显著高于单药As2O3(16.5%)和单药索拉非尼(22.2%);两药联合有较好的诱导细胞凋亡的作用，流式细胞仪检测显示，As2O3可使细胞生长阻滞于S期、G2/M期，索拉非尼使S期细胞增加;两药联用，可使细胞阻滞在S期和G2/M期;Western Blot检测显示，联合组pERK、MCL-1、Bcl-2较单药组下降显著。张华［16］还通过动物实验发现，索拉非尼联合As2O3可协同抑制裸鼠移植瘤的生长，抑瘤率优于单药(P＜0.05);能明显抑制移植瘤组织的微血管密度(MVD)及VEGF的表达，两药合用组亦优于单药组，说明联合后抗肿瘤血管生成的作用可以得到进一步加强。黄强等［17］将索拉非尼联合As2O3作用于肝癌HepG2细胞株观察细胞存活情况，得出联合组的细胞存活率显著低于单药组(P＜0.01);诱导凋亡方面，联合组的24 h凋亡率为88.3%，显著高于索拉非尼组的 46.7%和As2O3组的35.6%(P ＜0.01);体内实验观察单药组和联合组对肝癌荷瘤裸鼠生存期的影响，索拉非尼、As2O3、联合组的中位生存时间分别为32 d、26 d和43 d，表明两药联合优于单药，可显著抑制肿瘤细胞增殖、诱导凋亡，为临床研究提供了一定理论依据。

在临床研究方面，胡鸿涛等［18］将9例原发性肝癌伴肺转移患者口服索拉非尼加用As2O3静脉滴注治疗，随访5～12个月。结果9例肺部转移中，完全缓解1例，部分缓解3例，病情稳定2例，疾病进展3例，客观有效率为44.4%，临床获益率为66.7%(6/9)。临床不良反应主要为手足皮肤反应(9/9)、消化道反应(6/9)及钠水潴留(3/9)。结果提示，索拉非尼联合As2O3可以有效控制患者的肺部转移瘤，提高临床获益。

4 索拉非尼联合平消胶囊

平消胶囊由《金匮要略》硝石矾石散化裁而来，包含郁金、仙鹤草、白矾、火硝、枳壳等主要成分，具有扶正祛邪、活血化瘀等功效。据报道，平消胶囊亦有改善肝功能、减缓肿瘤生长速度等作用，与化疗药物联合应用，可起到减毒增效的功效［19］。蔡绍朋等［20］观察了索拉非尼联合平消胶囊对于老年肝癌患者免疫功能及VEGF蛋白表达的影响，60例初诊老年中晚期原发性肝癌随机分为观察组和对照组各30例。对照组单纯接受介入化疗栓塞治疗(TACE)，而观察组从TACE治疗当日开始口服平消胶囊(6～8粒/次，3次/d)和索拉非尼片(400 mg/次，2次/d)。两个疗程后，采用流式细胞仪测定两组患者治疗前后外周血的T细胞亚群和自然杀伤(NK)细胞，ELISA法检测空腹外周血的血清VEGF水平，并观察其有效率。结果显示，观察组的有效率为63.33%，高于对照组的36.67%(P ＜0.05);CD4+、CD4+/CD8+和NK细胞亦显著高于对照组(P＜0.01);治疗后观察组的 VEGF值为(135.17±29.67)pg/mL，明显低于对照组的(185.37 ±27.59)pg/mL(P＜0.01)。说明两药联合可提高中晚期老年肝癌患者化疗的近期临床疗效，并提高患者细胞免疫功能，抗肿瘤血管生成。

5 索拉非尼联合姜黄素纳米粒

姜黄素纳米粒(NanoCurcTM，NC)是从姜科植物姜黄根茎中提取出的姜黄素经过特殊加工所制成的新型制剂。药代学研究表明，NC克服了姜黄素难溶于水、在体内易被代谢的特点，有效提高了药物的靶向性和生物利用度，从而提高临床疗效［21］。姜黄素具有抗炎、抗肿瘤、保肝等作用，对人肝癌细胞株HepG2细胞具有抗增殖、诱导凋亡的作用，并且下调VEGF和调控 VEGF的环氧合酶-2的表达［22］。胡博等［23］观察了NC联合索拉非尼作用于人肝细胞癌株MHCCLM3的疗效，结果显示联合组较单药组能更好地抑制细胞的增殖及侵袭能力(P＜0.01);裸鼠MHCCLM3原位移植模型实验证明，联合组抑瘤率高于单药组，肺转移率明显低于单药组(P ＜0.01);联合组能显著降低 MMP-9、TIMP-1、ERK l/2 mRNA的表达，说明两药联合的增效作用可能与诱导肝癌细胞凋亡、抑制肝癌细胞侵袭等密切相关。

6 索拉非尼联合中药辨证论治

张园园等［24］构建了小鼠肝癌移植瘤模型，观察中药汤剂+化疗+索拉非尼组小鼠的带瘤生存时间，对气血阴阳征候的改善以及胸腺、脾脏重量的影响，并以化疗组、化疗+索拉非尼组为对照。结果显示三种方案对于抑制肿瘤的生长、改善邪毒情况、纠正小鼠脾脏肿大以及胸腺萎缩均有一定的作用(P＜0.05)。化疗联合索拉非尼抑瘤效果、对邪毒情况的改善情况最显著，化疗+中药汤剂+索拉非尼延长带瘤生存时间最显著。王雄文等［25］用索拉非尼联合中药汤剂治疗原发性肝癌患者，将入组的39例晚期原发性肝癌分为索拉非尼联合中药汤剂组(18人)、辨证中药汤剂组(21人)，统计两组患者近期疗效及临床获益率、体能状况评分变化、6个月及12个月生存率。结果索拉非尼配合中药汤剂组与辨证中药汤剂组治疗3个月后临床获益率分别为77.8%、57.1%(P ＜0.05)，体能状况改变评分无显著差异(P＞0.05)，12个月生存率分别为54.5%、33.3%(P＜0.05)。初步证实索拉非尼配合中药汤剂治疗晚期原发性肝癌与单纯辨证中药汤剂比较可提高临床获益率及1年生存率，为晚期肝癌的治疗提供了新的思路与方法。

索拉非尼所致不良反应主要有手足皮肤反应、皮疹、腹泻等。对于手足反应的预防，可在口服索拉非尼期间，用金银花煮水浸泡手脚，较常规涂擦护肤剂(尿素软膏)显著减少手足反应的发生率，并减轻反应程度［26］。索拉非尼所致腹泻，临床较难处理，对症治疗往往效果不好，而联合中药治疗则每收奇效。钱丽等［27］认为引起腹泻的病机主要为脾虚湿盛，治疗以健脾化湿为主，根据辩证原则，兼以清湿热、利肝胆、补脾肾，酌加收涩之品。而余玲等［28］则将其分脾胃虚弱型、肾阳虚衰型和肝气乘脾型，分别用参苓白术散、四神丸、痛泻要方加减，临床常常获效。索拉非尼引起的皮疹和手足综合征，不仅治疗棘手，还因为影响患者外观，导致患者停药而影响疗效。有学者认为，索拉非尼所致皮疹病机总以肺胃热盛，血热风燥为主，以荆防四物汤加减，并配合自拟皮肤外洗方，根据风热型、胃热型、血热型、阴虚型辩证加减用药，临床可获得较好疗效，值得进一步研究［28］。

7 小结与展望

索拉非尼是目前晚期肝细胞癌的标准治疗用药，但其临床获益率低，加上费用昂贵，大大限制了其在临床的广泛应用。综合治疗仍是提高肝癌疗效的重要途径。索拉非尼实际上是一种“细胞稳定剂”，其治疗获益在于使患者“带瘤生存”，而中药的优势长于扶正固本，对稳定瘤体、提高生活质量具有较好的作用，两者有“异曲同工”之妙，联合应用可以相得益彰，有助于提高临床疗效。但目前的研究还只是刚刚起步，基础研究薄弱，缺少具有大样本、随机对照的研究，还需要更深入、更广泛的探索。

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