近年来中西医药物治疗难治性心力衰竭进展浅析

刘立军 钱海凌

（广西中医药大学，广西 南宁 530001)

近年来中西医药物治疗难治性心力衰竭进展浅析

刘立军 钱海凌

（广西中医药大学，广西 南宁 530001)

难治性心力衰竭（RHF）是对传统治疗效果不佳，且预后极度不良的心力衰竭。近年来，传统药物的联合使用及中西医新药物的陆续面世，难治性心力治疗效果较前有了明显的改善。文章就近年来在中西医药物治疗RHF方面的取得的进展做如下综述。

中西医；难治性心力衰竭；综述

难治性心力衰竭是发生于心肌病、心脏瓣膜病、先心病等所致的顽固性左心衰、右心衰及全心衰基础上，对传统利尿、强心、扩血管等治疗药物及方案反应差，心功能持续恶化，病情持续进展，预后极度不良的严重的心力衰竭。

1 现代医学治疗

1.1传统治疗药物的联合使用

利尿剂是心力衰竭的传统首选用药，能在短时间内缓解心力衰竭症状，减轻肺脏及外周水肿。但长期使用利尿剂有致电解质紊乱、肾脏灌注的不足的缺点，远期治疗效果并不是很理想。临床工作者在临床工作中探索把传统治疗药物联合使用，以寻求取得相加效果。郭弘[1]在治疗32例难治性RHF患者的临床治疗观察中给予心衰合剂（多巴胺30～60mg、速尿 60～100mg加入 5%葡萄糖溶液或 0.9%氯化钠注射液50mL）中微量泵静脉滴注，经 1～2疗程之后，治疗组患者胸闷、喘促、水肿体症缓解程度及左室舒张末期内径（LVDD）、左室射血分数（LVEF）改善程度较对照组（使用传统限盐、利尿、强心治疗）改善更为明显（P<0.05）。同时有较多的临床报告指出，联合使用传统治疗RHF取得较单一药物更好的疗效。但是RHF作为一种严重的预后不良，且涉及多脏器的疾病，有研究资料显示联合使用传统药物治疗RHF并不能降低患者远期的死亡率。

1.2新药物的使用

1.2.1左西孟旦

左西孟旦为近年来新上市的一种新型钙离子增敏剂，具有增加心肌收缩蛋白对 Ca2+的敏感性及抑制心脏的磷酸二酯酶的活性，增加心肌收缩力的同时，并不影响心肌舒张功能；有临床研究[2]在使用不同剂量治疗难治性心力是发现左西孟旦能够使接受治疗患者NT-proBNP水平较治疗前明显下降，同时 LVEF值上升，但也观察到使用负荷量有致低血压的风险。左西孟旦具有强力的扩血管作用。能够扩张冠状血管、肺血管、脑血管等许多组织血管，主要使外周静脉扩张。张宇辉等[3]在其研究中观察到左西孟旦组治疗后肺毛细血管楔压（PCWP）、肺动脉平均压（PAMP）等在不同时间均较基线水平降低，而心脏指数（CI）增加。较传统的多巴胺酚丁胺具有更显著的改善急性心力衰竭的血液动力学的作用。另有文献[4,5]指出左西孟旦还具有拮抗神经内分泌、抗炎、抗氧化、抗凋亡、抗心肌顿抑作用。

1.2.2重组人脑利钠肽

1987年 Kangawa和 Matsuo在猪脑中发现的含32个氨基酸的多肽, 被命名为脑利钠肽（BNP），随即发现BNP主要是在心室肌细胞合成的。脑利钠肽能增加静脉容量，降低血管张力，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统、内皮素、细胞活素和血管加压素的激活[6]。通过人工合成法制成的重组人脑利钠肽（rhBNP）近年来广泛运用于临床。陈燕等[7]在使用rhBNP治疗难治性心力衰竭的护理中观察到 1.5ug/kg的负荷剂量静脉推注，注射时间1.2min，然后按 0.00751ug/kg.min的速率静脉微泵维持24～48小时后，经治疗的患者症状明显好转，胸闷、气急减轻，尿量增加，水肿减轻。有多份临床治疗观察[8，9]指出，使用 rhBNBP治疗难治性心力衰竭，患者NT-proBNP较治疗前明显下降，LVEF值较治疗前升高，尿量较治疗前明显增加，但是同时也观察到在治疗过程中出现的低血压现象，但可通过调整剂量纠正。rhBNP的有效性经临床使用已经得以证实并在临床一线得以推广治疗，但是鉴于其价格昂贵，指南上建议在急性加重期时使用，以权衡效费。

1.2.3米力农

米力农通过减少细胞内环磷腺苷的降解，从而激活多种蛋白激酶，使收缩期心肌细胞胞浆内的钙离子浓度增加，通过兴奋收缩偶联提高心肌收缩力，而舒张期使钙离子充分进入肌浆网，防止钙离子超载[10]。王秀荣[11]在总数为94例难治性心力患者的对照临床治疗中，于对照组使用米力农按照首剂负荷量50ug/（kg.min），微量泵泵入，再以0.5ug/（kg.min）微量泵持续泵入，每日一次，每日10mg，7天为一疗程，观察治疗后患者LVEF、左室舒张末径（LVEDD）及NT-proBNP水平变化，实验组LVEF、LVEDD较对照组明显提升，同时NT-proBNP降低程度也优于对照组。在外周循环系统，米力农促进钙离子从细胞内流出，使外周动静脉血管扩张[10]。有临床文献[12-14]指出在肺动脉高压治疗中使用米力农，可取得满意的疗效。

2 难治性心力衰竭中医认识

2.1难治性心力衰竭中医理论

现代医学的心衰竭在中医古籍中并没有明确的对应病名，《内经》中最早提及的“心胀”和“心痹”就其表现而言与心力衰竭类同。《金匮要略》对上述进一步发展阐述为：“心水者，其人身重而少气，不得卧，烦而躁，其人阴肿。”其所述证候更接近于现代医学的充血性心力衰竭。而现代医学的心力衰竭按症状表现不同亦可辨为“喘证”、“水肿”、“心悸”等病证。多份临床经验总结[15-17]认为难治性心力衰竭之本为心之气血阴阳亏损，疾病之标为痰浊、水饮、瘀血，病位在心，常累及肝、肺、脾、肾多脏腑，治疗上以益气温阳，活血利水”为主。盖凤昌[18]以温阳利水为治疗主法，以参附汤合五苓散加减佐以少量活血化瘀药治疗61难治性心力衰竭患者，经足疗程治疗后，在心功能改善上与治疗前及对照组进行对比，治疗组心功能改善程度明显优于治疗前（P＜0.05）并优于对照组（P＜0.05）。刘中华、王昃睿[19]在温肾利水救心汤对难治性心力衰竭LVEF及BNP的影响的临床疗效观察中实验组及对照组治疗后LVEF及BNP水平均有所改善（P＜0.05），加用温肾利水救心汤的治疗组改善优于对照组（P＜0.05）。付纯升等[20]在使用益气温阳化瘀法治疗法治疗难治性心力衰竭时观察到以益气温阳化瘀法指导治疗的治疗组心功能改善程度优于对照组，同时副作用低于对照组，改善患者症状的同时，减轻西药的毒副作用。

2.2中医成药

中药制剂运用于难治性心力衰竭的临床治疗，除外常见的汤剂外，口服及静脉制剂亦发挥出举足轻重的作用。

2.2.1参附注射液

参附注射液由红参、附片（黑顺片）组成，红参为人参的熟用品，有能大补元气，复脉固脱，益气摄血功效。临床上常常用于肢冷脉微 、体虚欲脱 、气不摄血等的治疗。杜巧辉等[21]运用普罗帕酮进行大鼠急性心力衰竭造模，并在此基础上观察红参提取物对模型的影响，观察显示红参中间体可迅速恢复心力衰竭大鼠的心率，左心室内压最大上升速率和左心室内压最大下降速率与模型组相比有显著性差异。附子主功回阳救逆、补火助阳，散寒止痛。现代医学实验指出附子能升高心衰细胞中 Na+,Mg2+含量，提高细胞内Ca2+-ATP酶和Ca2+-Mg2+-ATP酶的活性，降低K+,Ca2的含量与 Na+-K+-ATP酶的活性，使酶及离子水平趋于正常[22]，低剂量的附子具有类似卡托普利延缓心肌重塑的作用[23]。红参及附子相互配伍，具有补先天，益后天之功。静脉用药可直达病所，直接发挥温阳益气的功效。周果[24]在其参附注射液对难治性心力衰竭的疗效观察的临床观察中报道加用参附注射液的治疗组LVEF、舒张末期容积（EDV）、每搏输出量（SV）和NT-proBNP改善水平均优于对照组。裴强等[25]在其相关研究中报道加用参附注射液的治疗组治疗后中医证候积分、生活质量积分、6min步行距离改善优于对照组。近年来参附注射液在治疗难治性心力衰竭收获颇丰，但参附注射液的作用成分及作用原理还需深入研究。

2.2.2参麦注射液

参麦注射液原方取至《症因脉治》中所载参麦饮，由人参及麦冬组成，具有益气、养心、复脉之功。临床上运用参麦注射液治疗各种心力衰竭。林达宁等[26]在参麦注射液治疗难治性心力衰竭疗效观察报道实验组在常规西药治疗上加用参麦注射液，治疗14天（一疗程）后，观察到实验组对治疗难治性心力衰竭的总有效率为71.9%，在常规治疗的基础上加用参麦注射液治疗可使有效率提高至 90.1%（P<0.05）,同时观察到随着心功能改善，患者的胸闷、心悸、气短及胃肠道等症状也随之减轻。刘新灿等[27]紧跟科研前沿，以参麦注射液联合自体骨髓干细胞心脏移植治疗难治性心力衰竭，观察到联合使用参麦注射液的治疗组在LVEF、左心室短轴缩短率（FS）、左心室收缩期末内径（LVESD）及 LVEDD及NT-proBNP水平均较治疗前明显降低较对照组及单用组改善的更为明显。一份关于参麦注射液治疗心力衰竭疗效与安全性的系统评价[28]，其共纳入15个关于西药常规加参麦注射液与单纯西药常规治疗心力衰竭的随机对照试验，总计包括1174例患者，分析结果显示：加用参麦注射液后可提高心力衰竭患者的临床综合疗效确实能增加左室射血分数，同时能改善心室舒张功能；此外，分别有 1项研究显示参麦注射液有使心衰患者增加6分钟步行距离及降低血BNP、白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平的作用。参附注射液在治疗效果上效果是肯定的。

2.2.3芪苈强心胶囊

以中医络病理论为基础，以益气温阳为治络强心之本，辅以活血通络，兼以利水消肿的中药制剂，是近年中医药防治心力衰竭的创新成果。芪苈强心胶囊由黄芪、人参、附子、丹参、葶苈子、泽泻、玉竹、桂枝、红花、香加皮、陈皮等组成，刘奕训等[29]通过建立芪苈强心胶囊 HPLC-PDA/ELSD的指纹图谱，并据此分离出毛蕊异黄酮-7-O-β-D-葡萄糖苷、人参皂苷Re、人参皂苷Rg1、杠柳苷G、人参皂苷Rf、人参皂苷Rb1、人参皂苷Rc、人参皂苷Rb2、丹酚酸B、山柰酚-3-O-芸香糖苷和丹酚酸A等十数个有效化学成分，明确了芪苈强心胶囊强心、利尿及扩血管的活性部位，为芪苈强心胶囊药效物质打下了基础。多篇以小鼠为模型基础观察芪苈强心胶囊作用的文献[30-32]发现强心胶囊能够使血浆血管加压素（AVP）、心室指数、血浆中内皮素-1（ET-1）、血管紧张素Ⅱ（Ang-Ⅱ）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平下降，而金属蛋白酶-2（MMP-2）、金属蛋白酶-9（MMP-9）、基质金属蛋白酶抑制因子1（TIMP-1）、三磷酸腺苷（ATP）升高，改善心肌能量供应及心肌心功能，延缓心肌的重塑。在临床治疗难治性心力衰竭上，鲍英杰[33]以芪苈强心胶囊配合慢性心力衰竭诊治指南治疗难治性心力衰竭，联合芪苈强心胶囊组在疗效上明显优于对照组（P＜0.05），且无不良反应。张德来，谢文[34]在西药治疗基础上联用芪苈强心胶囊的的临床疗效观察中，进一步观察到联用组患者血浆NT端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平、六分钟步行试验、24小时尿量较对照组显著差异（P＜0.05）。何穗智，刘素芳，吴伟康等[35,36]对芪苈强心胶囊治疗心力衰竭的效果及安全性进行系统分析，分别纳入了605例及4490例，经Meta分析后，指出芪苈强心胶囊中期能有效并安全的改善慢性心力衰竭心功能及生存质量。

3 展望

新药物、新治疗方案等的逐渐应用于难治性心力衰竭的临床治疗，改善患者预后，提高患者的生活质量。但随着研究的深入，鉴于难治性心力衰竭病因及病理机制的复杂性，涉及脏器的多样性，多靶点治疗的需求越来越强烈，而中医中药的多靶点，整体治疗的观点恰恰符合要求，顺应临床的需要，越来越多的中医成药通过临床试验走入临床治疗中，为治疗难治性心力衰竭提供了更多的选择，但中医中药成分复杂，多中心大样本双盲临床研究的缺失等问题一直困扰着中医药的发展。相信随着中医中药研究的继续深入，上述等的不足将得以改变，相信难治性心力衰竭患者的将来会更加美好。

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Research progress of TCM and WM drug therapy in refractory heart failure

Refractory heart failure is one kind of heart failure, which is poor response to traditional treatment methods, and with poor prognosis. In recent years, the treatment effects have were improved obviously with combinational usage of traditional drug therapy, and new TCM and WM drug therapy. This article will summarize the achievements of the TCM and WM drug therapy for treating the refractory heart failure.

Combination of TCM and WM; refractory heart failure; summary

R541

A

1008-1151(2015)12-0076-03

2015-11-10

刘立军（1989-），男，江苏宜兴人，广西中医药大学在读研究生，研究方向为中西医结合防治心血管疾病。

钱海凌(1952-)，女，广西中医药大学教授，主任医师，硕士研究生导师，研究方向为中西医结合防治心血管疾病。