肝素与替罗非班导致的血小板减少的鉴别

李晓烨 蔡映云 吕迁洲

（1. 复旦大学附属中山医院药剂科 上海 200032；2. 复旦大学附属中山医院老年病科 上海 200032）

目前，肝素和替罗非班是经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention, PCI）治疗过程中广泛应用的抗凝药物[1]。当患者使用这两药物后出现血小板减少时，如能排除引起血小板减少的相关疾病（包括特发性血小板减少性紫癜、骨髓增生异常综合征等），须考虑是否是肝素诱导的血小板减少（heparin-induced thrombocytopenia, HIT）或糖蛋白受体拮抗剂诱导的血小板减少（glycoprotein receptor antagonists-induced thrombocytopenia, GIT）[2]。

在《支架植入术后使用替罗非班致血小板重度减少1例报告》一文中，患者在接受PCI术后出现了血小板减少，血小板计数在24 h内急剧下降，最低至9×109/L。该患者术中使用了肝素1万IU，术后又使用了替罗非班，且手术前、后均在使用阿司匹林和氯吡格雷抗凝治疗。虽然阿司匹林和氯吡格雷均可引起血小板减少，但由此导致的出血表现通常为牙龈出血或者黑便等[3]。由于该患者在2个月前就因植入支架而开始使用阿司匹林和氯吡格雷，且此次入院时血小板计数正常，故可排除是阿司匹林和氯吡格雷导致了血小板减少。

肝素是目前心内科PCI手术过程中应用最广泛的抗凝药物之一，常见并发症是HIT，发生率为1%左右[4]。HIT可分为Ⅰ和Ⅱ两型，其中Ⅰ型HIT较常见，其不是免疫反应而是一种良性反应，可能与肝素直接激活血小板相关，导致的血小板计数下降幅度较小且可自行恢复，血小板计数一般不会＜60×109/L[5]。但《支架植入术后使用替罗非班致血小板重度减少1例报告》一文中的患者的血小板计数已低至9×109/L，故排除为Ⅰ型HIT。Ⅱ型HIT则是免疫介导的综合征，能引起血小板重度减少，且主要并发症并非出血而是血栓形成，可导致出现广泛的动、静脉血栓形成[6]。Ⅱ型HIT的主要诱因是形成了肝素-血小板因子-4复合物，临床表现通常为血小板计数持续性下降，降幅在使用肝素后的5 ~ 14 d内＞50%[7]。目前临床上常根据血小板减少幅度、出现时间、是否有血栓形成及血小板减少的原因4个方面来预测HIT，若预测结果提示有中高度可能时需立即停用肝素并改用除维生素K拮抗剂之外的其他抗凝药物（如直接凝血酶抑制剂比伐卢定、Ⅹa因子抑制剂磺达肝葵等），同时监测血小板计数[8]。《支架植入术后使用替罗非班致血小板重度减少1例报告》一文中的患者在使用肝素后的第2天出现血小板重度减少、但未伴血栓形成，故排除为Ⅱ型HIT。

GIT的发生机制主要为免疫反应，国外文献报告的发生率为1.1% ~ 1.9%，重度GIT（血小板计数＜50×109/L）的发生率为0.2% ~ 0.5%，国内报告的替罗非班相关血小板减少发生率为0.5% ~ 2%[9]。替罗非班相关血小板减少的发生机制有两种：①血液中存在血小板表面抗体。替罗非班可诱导血小板表面糖蛋白受体发生结构改变，导致产生新的抗原决定簇，从而被原存在于血液中的抗体识别。如患者血液中原存在的抗体和此新抗原决定簇发生交叉反应，则血小板就会被免疫球蛋白包裹并自循环中被清除。②血小板的再分布。替罗非班与血小板表面糖蛋白受体结合后可导致该受体发生构象改变，从而产生新的抗原决定簇，后者被肝脏识别后会被肝脏摄取并自循环中被清除。但随着血液中药物浓度降低，被肝脏摄取的血小板会被再释放回循环中。GIT一般发生在用药后1 ~ 24 h内，且患者的血小板计数在停药后1 ~ 6 d内即可恢复至正常范围[10]。出血常常是GIT的唯一症状，故GIT往往因出血才被发现。至于出血的范围，自皮肤黏膜出血点至严重的脑出血不等，部分患者伴有发热、呼吸困难、低血压甚至严重的过敏反应[11]。《支架植入术后使用替罗非班致血小板重度减少1例报告》一文中的患者在使用替罗非班后24 h内出现了血小板重度减少，应高度怀疑为GIT。此时，停用替罗非班是一切后续治疗的基础，同时需根据患者有无出血并发症而调整阿司匹林、氯吡格雷和肝素等的使用，但不宜输注血小板，否则将提高支架内血栓形成的风险。因此，药师建议给予糖皮质激素甲泼尼龙和丙种免疫球蛋白治疗。患者在接受此免疫抑制治疗后，血小板计数开始回升。需指出的是，对发生过GIT的患者，因其体内依然存在可导致GIT的抗体，故此后仍需禁用替罗非班。

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