儿童抽动症病因及治疗研究进展

儿童抽动症病因及治疗研究进展

张燕，邱秀娟

(济宁市第二人民医院，山东济宁272049)

摘要：儿童抽动症(TS)是一种以慢性、多发性运动和发声抽动为特征的神经精神疾病，并伴有强迫多动等行为和情绪障碍。多种因素可诱发该病，例如神经生化水平失衡、免疫应答过度、遗传基因异常、心理压抑等内部因素，此外，环境压力等外部因素也可能引起TS发病。针对不同的病因，近年来已发展出多样化的治疗方法。除传统的药物治疗外，免疫调节治疗、刺激疗法等在临床应用中也取得了一定的疗效。针对患儿的个体情况，心理行为疗法也逐渐发展起来，成为一种辅助性的治疗手段。

关键词：儿童抽动症；精神障碍；病因；药物疗法；心理治疗

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.42.044

中图分类号：R748文献标志码：A

收稿日期：(2015-02-10)

儿童抽动症(TS)是一种以慢性、多发性运动性抽动和发声抽动为特征的神经性精神疾病，伴有强迫多动等行为和情绪障碍[1]。TS常见于10岁以内的儿童，男性多于女性。该病的临床表现可分为运动抽动、发声抽动和感觉抽动。在日常生活中，患儿往往出现注意力不集中，常有强迫行为，严重时出现情绪暴躁或孤独少语、学习困难等情况。本文对近年来TS的病因和治疗研究进展进行综述。

1TS的病因

1.1神经生化因素TS的发生与中枢神经递质多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素(NE)及氨基酸等的失衡有关。隆红艳等[2]研究发现，TS大鼠纹状体、大脑皮层、海马部位的多巴胺功能亢进，单胺类神经递质5-HT含量明显增加，推测可能与TS发病有关。此外，TS大鼠脑组织NE水平升高而血浆NE水平降低，提示发生TS时中枢NE水平升高的同时存在外周NE水平降低的现象，因此NE代谢失衡可能是导致TS发病的原因。研究证实，TS的发生可能与患儿体内抑制性氨基酸不足及兴奋性氨基酸过量有关。Tinaz等[3]研究发现，TS患者γ-氨基丁酸(GABA)的β振幅较大，可能参与了运动感觉失调，从而造成抽搐的发生。此外，肾上腺素能受体抑制剂(可乐宁等)治疗TS有效，提示肾上腺素在TS的发病中也可能具有一定作用。

1.2免疫因素研究证实，TS的发生与免疫系统对病原体(如A型链球菌)的免疫应答过度活跃有关[4]。感染A型链球菌后，机体产生链球菌抗体，通过分子模拟机制发生交叉反应，与宿主基底神经节上的抗原表位发生反应，导致出现一系列由神经元抗体介导的异常行为[5]。而血清中抗基底神经节抗体增多可能与抽动症患儿的精神障碍有关[6]，间接表明自身免疫应答异常与TS的发生有关，但此结论还需进一步研究验证。

1.3遗传因素通过对TS患者及家族成员的研究发现，短暂性抽动具有家族聚集性，同一家族中抽动障碍的发生率约为40%～50%，提示TS可能与遗传因素有关[1]。TS的遗传倾向表现为常染色体不完全显性遗传或多基因遗传，且存在性别差异，但遗传机制和方式尚未明确。Prontera等[7]研究发现，在一个患有抽动症的意大利家族中，遗传基因缺失的序列中包含DPP6基因的第一个外显子，而DPP6基因主要用于指导中枢神经系统中膜蛋白的合成，并与自闭症的发病有关，提示抽动症的发生与遗传基因间存在分子关联，为进一步研究TS提供了方向。

1.4微量元素失衡因素研究表明，TS患儿血铅浓度升高，排铅治疗能够减轻抽动症状。铅暴露对脑、骨髓、肺、肝细胞的影响较其他脏器细胞尤为明显。铅首要沉积并损害大脑皮质的额前区、海马回和小脑，而丘脑基底神经核、海马回、额叶皮层、肢体运动中枢是TS的主要病变部位，因此高血铅可能是TS发病的危险因素[8]。牟文凤等[9]研究发现，注意缺陷和行为障碍的患儿血锌浓度降低。缺锌会导致DNA和RNA聚合酶等含锌酶的缺乏，使神经细胞中DNA和RNA等含量减少，影响细胞分裂增殖，最终导致神经末梢发育不良，影响神经信息传递。缺锌还可导致NE合成增多，使患儿兴奋、活动增多。

1.5围生期异常因素母亲孕期受刺激或情绪不稳定可导致TS发病。出生时胎儿出现窒息、吸入羊水、难产等情况时，TS的发生率高于健康儿童[10]。怀孕前3个月被认为是胎儿神经系统发育的关键时期，母亲出现先兆流产、情绪紧张、受到惊吓、营养不良等均可影响胎儿的大脑发育，导致脑与基底神经节及其皮质、丘脑和中脑的联系通路障碍，产生行为运动改变与杏仁核纹状体通路障碍。

1.6心理和环境因素早期研究表明，TS与患者的心理状况密切相关。患儿的个人愿望被压抑或出现强烈抵抗情绪时就会出现抽动症状，并且几乎所有患儿遇到精神压力时抽动症状都会加重。家庭因素是导致TS发病的高危因素。大多数患儿存在父母家教过严和偏离常态的干涉管制教育，刺激儿童出现焦虑、紧张、恐惧，患儿大都承受了较大的心理压力。此外，有抽动障碍的儿童日常生活中会伴有明显的行为问题，男孩多倾向于易冲动和多动，女孩则倾向于焦虑和自卑。总之，情绪忧伤、激动、惊吓过度、紧张等心理因素的刺激均可能导致TS发病。

2TS的治疗方法

2.1药物治疗

2.1.1多巴胺受体阻滞剂多巴胺受体阻滞剂氟哌啶醇是治疗儿童多发性抽动症尤其是中重度TS的经典药物，其药效可靠，但不良反应较多，可出现锥体外系反应、过度疲劳、记忆障碍、人格改变、迟发型运动过多障碍等。 氟哌啶醇可与抗胆碱药物安坦合用，以减轻锥体外系不良反应。其他多巴胺受体阻滞剂如泰必利、氟奋乃静、利培酮、哌迷清等也可用于TS的治疗，效果较氟哌啶醇弱。但临床研究表明，使用泰必利与心理干预疗法相结合能够达到与氟哌啶醇相同的疗效，且明显降低不良反应发生率[11]。

2.1.2α2受体激动剂可乐定为临床常用的α2受体激动剂，可作为临床常规治疗药物，尤其对于伴有行为问题的患儿可作为首选药物。常用剂型有口服片剂和透皮贴剂，其中透皮贴剂使用简单，患者顺应性和依从性好，不良反应少。

2.1.3单胺能拮抗剂 临床常用的单胺能拮抗剂主要包括利培酮、奥氮平。James等[12]研究发现，奥氮平治疗多发性运动抽动和发声抽动患儿后，抽动症状明显改善，注意缺陷、多动障碍也显著减轻。

2.1.4其他药物托吡酯为新型抗癫痫类药物，有学者尝试将其作为小儿多发性抽动症的治疗药物。Joseph等[13]研究发现，托吡酯可明显改善TS患儿症状，不良反应无明显差异。但托吡酯治疗TS的作用机制尚不明确。有学者认为托吡酯可能是通过抑制多巴胺与受体的结合，减少血清中兴奋性氨基酸的释放，从而发挥治疗TS的作用。

阿立哌唑与多巴胺D2、D3受体及5-HT1A、5-HT2A受体有很高的亲和力，已有研究表明阿立哌唑治疗TS有效。左乙拉西坦是一种不良反应发生率较低的抗抽动药物，其作用于GABA受体及甘氨酸受体，具有抑制性调节的作用。但另一方面，左乙拉西坦在临床上常作为癫痫的附加药物，其治疗TS的疗效还需要进一步研究验证。

2.2免疫调节治疗对于药物治疗疗效不佳的患儿，可选择使用皮质激素、血浆交换或注射免疫球蛋白等方式进行免疫调节治疗。对于链球菌DNA检查阳性的患儿，还需结合青霉素和阿奇霉素等抗生素联合治疗[14]。另有研究发现扁桃体切除术也可能是治疗TS的有效方法。

2.3心理行为疗法心理行为疗法作为药物治疗的辅助手段，与药物联合应用能够缓解患者的心理压力，对其焦虑、多动、强迫等进行疏导和安慰。

2.3.1精神控制训练Resse等[15]采用情绪控制训练法治疗18位抽动症患者，发现患者的抽搐程度明显降低，抽搐导致的并发症明显减少，认为该方法是一种可行性高且顺应性强的方法，尤其对年龄稍大、认知成熟的患儿效果更好。

2.3.2习惯反转训练习惯反转训练是指导患儿在意识到抽动动作即将发生时，主动用学会用竞争动作抑制抽动。尽管该训练的作用机理尚不明确，但由于抵抗抽动的肌肉拮抗作用，能使得习惯性的抽动被抵抗行为所取代，并起到了与抽动相仿的作用，使患儿感到舒适并能够缓解心理压力。

2.3.3自我催眠自我催眠用于治疗TS已有多年的历史，目的在于转移患儿的注意力。近年研究发现，采用观看自我催眠录像方法进行治疗后，患儿能够通过自我控制改善或减轻症状，抽搐频率降低，且表现出良好的状态[16,17]。由此推断，观看催眠录像转移注意力可能在未来成为治疗TS的一种有效手段。

2.4奖励疗法通过奖励，使患儿能够通过自主抑制抽搐来延长抽搐的间歇时间，加强自我抑制抽搐的能力。Deanna等[18]研究发现，在短期(6个月)内发作的患儿，自我抑制抽搐的能力很强，立即给予患儿意料之外的奖励，能够使抑制抽搐的成功率更高。Aarthi等[19]认为，奖励能够增强儿童、青少年甚至成人的自我抑制行为的执行力，为TS患儿奖励疗法提出了依据。

2.5刺激疗法刺激疗法是一种依赖仿生刺激治疗TS的非药物疗法。仿生刺激主要依赖电流及磁场。深部脑刺激是通过对苍白球及丘脑进行电刺激，干扰神经回路，从而抑制抽动，此方法的作用机制为抑制多巴胺的释放。已有研究证明应用深部脑刺激的方法治疗TS患儿后，患儿表现出显著有效的减弱抽搐效果，且无明显的不良反应。经颅磁作用是利用电磁极产生的磁场与大脑相近的原理，使神经组织产生电流，从而刺激有关区域。临床报道反复经颅刺激可以降低TS患儿的抽动频率，且无明显不良反应[20]。

综上所述，TS的发病原因是多方面的，既有遗传因素、生理因素导致的精神神经异常，又有免疫、环境因素和心理因素的协同影响。TS的治疗以药物为主，随着研究深入和技术发展，免疫疗法、刺激疗法和心理行为疗法也发挥出一定治疗作用。在未来的研究中，应深入研究新疗法的可行性，选择疗效确切、不良反应小的药物，并根据患儿的病因，进行个性化治疗。

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