黄芩苷对脑缺血后大鼠海马COX-2表达和神经干细胞增殖作用及其可能机制*

王海军

(齐齐哈尔医学院第一附属医院神经内一科，黑龙江，齐齐哈尔 161041)

黄芩苷对脑缺血后大鼠海马COX-2表达和神经干细胞增殖作用及其可能机制*

王海军

(齐齐哈尔医学院第一附属医院神经内一科，黑龙江，齐齐哈尔 161041)

目的:探究黄芩苷对大鼠全脑缺血/再灌注损伤后动物行为学、内源性神经干细胞再生数量以及COX-2(环氧化酶-2)蛋白表达量的影响，分析其可能的作用机制。方法:84只体质量250～300 gWistar大鼠按随机数字表法分为3个实验组(n=28):假手术组(Sham)，全脑缺血/再灌注后黄芩苷胃灌注处理组(Baicalin)，全脑缺血/再灌注后生理盐水胃灌注处理组(Saline-water)。参照Pulsinelli法建立全脑缺血/再灌注损伤大鼠模型，通过Bederson神经症状分级评分、被动回避实验、免疫组织化学检测、蛋白免疫印迹实验分别检测黄芩苷对模型大鼠神经功能损伤、学习记忆能力、内源性神经干细胞增殖数量以及COX-2蛋白表达变化的影响。结果:与假手术组(Sham)比较，Baicalin组与Saline-water组大鼠神经功能障碍症状都更加明显且差异显著;大鼠进入暗室的潜伏期均缩短，错误次数均明显增多;海马脑区5-溴脱氧尿嘧啶核苷(BrdU)阳性细胞数均显著增加;脑组织环氧合酶-2(COX-2)蛋白的表达显著增加。与Saline-water组比较，Baicalin组大鼠经黄芩苷胃灌注干预，神经功能损伤显著改善，潜伏期显著延长，错误次数显著减少;Baicalin组海马脑区Brdu阳性细胞数显著多于Saline-water组，Baicalin组COX-2蛋白的表达水平较Salinewater组明显降低。结论:黄芩苷对大鼠全脑缺血/再灌注损伤具有显著保护作用，其机制可能是通过降低COX-2基因表达、抑制损伤伴随炎症反应，从而改善内源神经干细胞小生境(niche)，促进内源性神经干细胞的增殖或存活率。

黄芩苷;神经功能;被动回避实验;内源性神经干细胞;环氧化酶-2

目前，不论是局部还是全局脑部停循环引发的脑缺血，都是我国成年人的主要致死致残因素。行使学习与记忆的海马脑区常常是脑缺血后最早也是最严重的受损区域［1-2］。脑缺血早期能观察到海马脑区神经元死亡、突触连接改变，以及多种基因和蛋白表达变化，这种脑缺血后脑组织分子生物学和结构的改变，往往会反映为病人的认知功能减退、失明、感觉异常，严重者甚至会引发肢体无力或痴呆［1］。目前临床尚无有效的治疗手段，故寻找可行性治疗手段的基础研究方向，主要为寻找神经保护剂，对神经元及其功能进行保护和干细胞疗法［2］。

关于寻找神经保护剂类新型药物的研究很多，其中抑制炎症反应的药物研究是一个热点。这是因为脑缺血常常伴随有明显的炎症反应。临床前研究也表明，炎症干预可有效减缓脑缺血后期脑损伤的进展［3-4］。环氧化酶-2为诱生型环氧化酶，是炎性反应的标志物，也是脑缺血导致神经元死亡的关键酶。研究发现，脑缺血后诱发COX-2表达与缺血后损伤有密切关系［5］。此外，COX-2对神经干细胞的增殖活动也有一定程度影响［6］。目前的主要假说是，COX-2基因表达下调可以抑制炎症反应，从而改善内源神经干细胞小生境(niche)，促进内源性神经干细胞的增殖或提高其存活率。干细胞移植作为疗法应用于脑缺血的研究历史还比较短暂，目前主要包括移植外体干细胞和激活内体神经干细胞［7］。由于激活内体神经干细胞有明显的安全性和操作简单、风险低的优势，故如何激活内体干细胞以增加新生神经元的数量成为近年的研究热点。有研究发现，脑缺血可以激发成年脑神经干细胞增殖［8］，如果结合药理学的干预，增加内体神经干细胞再生，补偿缺血后死亡脑神经元细胞的功能，就有可能为临床缺血后脑血管意外事件治疗提供可行性指导。

黄芩为中国传统中药材，《神农本草经》最早描述其具有清热燥、泻火毒等功效。黄芩苷(Baicalin)是黄芩提取物的主要活性成分，现代药理研究表明其具有杀菌、抗炎、抗氧化及抗肿瘤作用［9］。最近的研究还表明，黄芩苷有神经保护、在体外促进细胞增殖、诱导细胞分化作用，这点提示我们黄芩苷可能在脑缺血后损伤修复治疗中扮演重要角色［10-12］。

因此，本实验模拟临床上脑组织缺血/再灌注损伤，在大鼠中建立全脑缺血/再灌注模型，观察黄芩苷对脑缺血后大鼠脑损伤的影响。

1 材料与方法

1.1 实验动物和实验分组

雄性Wistar大鼠由本院实验动物中心提供，84只体质量250～300 g大鼠按随机数字表法分为假手术组(Sham)、全脑缺血/再灌注后黄芩苷胃灌注处理组(Baicalin)、全脑缺血/再灌注后生理盐水胃灌注处理组(Saline-water)各28 d［13］。手术后，10只用于行为学分析，18只用于蛋白表达(术后第2天)和神经干细胞增殖的检测(术后第2、4、8天)。

1.2 实验方法

1.2.1 各组大鼠处理方法 Baicalin组参照Pulsinelli法，建立全脑缺血 15 min后再灌流模型［14］，模型建立后对大鼠进行黄芩苷灌胃药理干预(模型建立后持续3 d，每日1次，剂量100 mg/kg)。Saline-water组模型建立同Baicalin组，模型建立后对大鼠进行生理盐水灌胃药理干预(模型建立后持续3 d，每日 1次，剂量 100 ml/kg)。假手术组(Sham)不进行双侧总动脉夹闭操作，其余步骤相同Saline-water组。

1.2.2 样本采集与实验检测方案 每组按随机数字表法选取18只大鼠，分别在建模后第2天、第4天、第8天处死，每次处死6只。取第2天处死大鼠脑组织，蛋白免疫印迹实验测定大鼠海马COX-2的表达变化。免疫组化检测海马齿状回(Dentate gyrus，DG)BrdU阳性细胞的表达(20 mg/ ml BrdU生理盐水注射液腹腔注射)。

1.2.3 模型大鼠神经功能指标测定 在第1、3、5天采用Bederson神经症状分级，对每组模型大鼠进行评分。0分:对大鼠提尾无症状;1分:对大鼠提尾，体态为损伤对侧前肢不能伸直;2分:对大鼠提尾，体态为损伤对侧前肢屈曲，未见转圈行为;3分:对大鼠提尾，体态为损伤对侧前肢屈曲，伴自发转圈行为［15］。

1.2.4 模型大鼠被动回避实验测定 手术后第1、2、3、4天每组按随机数字表法选取10只大鼠，每日3次被动回避训练实验。XBA-2大鼠避暗程序自动控制仪由一个暗室和一个明室组成，有通道连接，暗室可对大鼠电击。从面朝暗室放入大鼠开始计时，直到第1次电击时间记录为潜伏期，电击后返回明室记录为1次错误次数。电脑记录5 min内的潜伏期和错误次数。手术后第5天进行被动回避记忆实验，取消暗室的电击，记录大鼠潜伏期(第1次)和错误次数(5 min内)［16］。

1.3 统计学方法

实验组内不同时间点的比较采用方差分析，2组之间同一时间点的比较采用t检验。描述性数据以均数±标准差(±s)表示;动物行为实验结果用Med Associates软件分析，在被动回避实验训练中超过100 s未进入黑暗箱探索的动物视为无效数据，未计入最后数据统计。所有数据采用IBM公司SPSS 19.0软件处理，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 黄芩苷对全脑缺血/再灌注损伤大鼠神经功能的影响

表1图1显示，由不参与大鼠分组的实验员对各组大鼠神经行为学进行评估，各组在第1、3、5天计算评分结果。从结果可以看出，与Sham组比较，第1、3、5天Baicalin组与Saline-water组大鼠神经功能障碍症状都更加明显，差异有统计学意义(P= 0.000，P=0.000)。但随着术后时间的增加，各组分值都逐渐下降，症状都有所改善。第1天Baicalin组大鼠神经功能评分与Saline-water组比较差异无统计学意义。第3天、第5天Baicalin组大鼠神经功能评分明显低于Saline-water组，且差异有统计学意义(t=3.162，P=0.005;t=3.796，P=0.001)。

2.2 黄芩苷对全脑缺血/再灌注损伤大鼠学习记忆能力的影响

各组被动回避训练实验记录结果显示(表2、图2、表3、图3)。表3显示，手术后1～4 d每日被动回避训练结果表明，全脑缺血/再灌注手术明显引发大鼠学习记忆功能障碍。第2天训练结果表明，与假手术组比较，Saline-water组和Baicalin组大鼠进入暗室的潜伏期均缩短(P=0.032，P=0.045)，错误次数均明显增多(P=0.027，P=0.125)。但随着训练时间的延长，各组的平均潜伏期均缩短，且Sham组和Baicalin组4个时间点的平均潜伏期缩短程度显著，Saline-water组不显著(Sham组:F= 18.395，P=0.000;Saline-water组:F=2.656，P= 0.063;Baicalin组:F=9.841，P=0.000);各组4个时间点的错误次数均减少显著(Sham组:F= 38.19，P=0.000;Saline-water组:F=7.757，P= 0.000;Baicalin组:F=10.82，P=0.000)。表3显示，第5天被动回避记忆实验结果表明，相比于Saline-water组，Baicalin组潜伏期显著延长(t= 2.284，P=0.028)，错误次数显著减少(t=4.427，P =0.000)。

表1 黄芩苷对缺血/再灌注大鼠神经功能的影响(±s)

表1 黄芩苷对缺血/再灌注大鼠神经功能的影响(±s)

注:与sham组比较:*P＜0.05:＊＊P＜0.01;与 Saline-water组比较:ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01

组 别 鼠数Score day 1 day 3 day 5 Sham 10 2.9±0.6 2.3±0.4 2.3±0.7 Saline-water 10 4.2±0.6＊＊ 4.0±0.3＊＊ 3.7±0.5＊＊Baicalin 10 4.0±0.3＊＊ 3.5±0.4＊＊ΔΔ 3.0±0.3＊＊ΔΔ

图1 黄芩苷对缺血/再灌注大鼠神经功能的影响(±s，n=10)

2.3 黄芩苷对全脑缺血/再灌注大鼠海马区内源性神经干细胞增殖的影响

表5图4、5显示免疫组化检测模型大鼠海马齿状回(DG)区Brdu阳性细胞结果，假手术组(Sham)仅见少量Brdu阳性细胞，随术后时间增长未见阳性细胞增加;表5、图4、5显示，术后第4天模型大鼠的组化结果显示，Baicalin组及 Saline-water组的Brdu阳性细胞数与假手术组比较均显著增加(P= 0.002，P=0.000)，且Baicalin组的Brdu阳性细胞数显著多于Saline-water组(P=0.000)。术后第8天免疫组化结果表明，各组Brdu阳性细胞相比于第4天有所减少，但 Baicalin组及 Saline-water组的Brdu阳性细胞数差异仍显著(P=0.004)。

表2 各组大鼠的逃避潜伏期(±s)

表2 各组大鼠的逃避潜伏期(±s)

注:与 sham组比较:*P＜0.05:＊＊P＜0.01;与 Saline-water组比较:ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01

组 别 鼠数day 1 day 2 day 3 day4 Sham 10 32±11.43 48±11.72 58±14.42 77±17.20 Saline-water 10 33± 9.50 37± 8.50*40±10.3* 44± 7.60＊＊Baicalin 10 32± 5.44 38± 7.20* 43±15.40*Δ55± 8.30＊＊ΔΔ

图2 各组大鼠的逃避潜伏期(±s，n=10)

表3 各组大鼠的错误次数(±s)

表3 各组大鼠的错误次数(±s)

注:与 sham组比较:*P＜0.05:＊＊P＜0.01;与 Saline-water组比较:ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01

组 别 鼠数day 1 day 2 day 3 day4 Sham 10 5.8±1.20 3.0±1.42 1.90±0.72 1.3±0.44 Saline-water 10 5.5±1.62 4.7±1.77* 3.9±0.50＊＊ 2.8±0.92＊＊Baicalin 10 5.0±1.35 4.2±1.42 3.5±1.25* 2.0±0.77*Δ

图3 各组大鼠的错误次数(±s，n=10)

表4 各组大鼠记忆测试的潜伏期和错误次数(±s)

表4 各组大鼠记忆测试的潜伏期和错误次数(±s)

注:与sham组比较:*P＜0.05:＊＊P＜0.01;与 Saline-water组比较:ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01

组 别 鼠数Item escape latency error time Sham 10 80±13.2 1.3±0.4 Saline-water 10 52±10.6＊＊ 2.9±0.3＊＊Baicalin 10 65±13.6＊＊Δ 2.2±0.4＊＊ΔΔ

2.4 黄芩苷对模型大鼠海马区COX-2蛋白表达变化的影响

图6、7显示，手术后第 2天，Baicalin组及Saline-water组COX-2蛋白的表达与假手术组比较显著增加(P=0.001，P=0.000)。黄芩苷灌胃后，Baicalin组 COX-2蛋白的表达水平较 Saline-water组明显降低(P=0.016)。

表5 BrdU标记术后大鼠在海马齿状区的增殖细胞数

图4 BrdU标记术后大鼠在海马齿状区的增殖细胞数

图5 BrdU标记术后第4天模型大鼠在海马齿状区的增殖细胞(×200)

图6 免疫印迹检测术后第2天模型大鼠海马COX-2蛋白表达

3 讨论

图7 免疫印迹检测术后第2天模型大鼠海马COX-2蛋白表达

药理学研究明确了黄芩中活性成分黄芩苷具有抗炎、抗氧化、神经系统保护等作用［17］。石田寅夫等［18］用黄芩苷处理Wistar大鼠缺氧星形胶质细胞后，能促进神经前体细胞的迁移，说明黄芩苷具有促进神经分化的潜在能力。上述信息提示我们，黄芩苷对脑缺血所致脑组织损伤及病理变化可能有良好的干预作用。因此，本实验建立了全脑缺血/再灌注大鼠模型，探讨黄芩苷胃灌注模型大鼠是否对全脑缺血/再灌注造成的脑损伤具有保护作用，并具体探讨黄芩苷是否对脑损伤后的大鼠动物行为和内源性神经干细胞增殖有影响。

全脑缺血/再灌注手术通常都会造成不同等级的神经功能损伤，主要损伤部位一般为海马区，其主要表现是以记忆力下降为主的认知和学习功能障碍［2］。因此，本研究首先对各组模型大鼠神经行为学进行评估，结合被动避害实验探讨黄芩苷对脑缺血损伤大鼠的神经功能和学习记忆能力是否有改善作用。动物行为学评估结果表明，与Sham组比较，Baicalin组与Saline-water组大鼠神经功能障碍症状都更加明显，差异有统计学意义(P=0.000，P= 0.000)，表明手术过程造成了显著的脑损伤。第3天、第5天Baicalin组大鼠神经功能评分明显低于Saline-water组，差异有统计学意义(t=3.162，P= 0.005，t=3.796，P=0.001)，提示黄芩苷胃灌注对脑损伤有干预作用。被动避害训练实验发现，Saline-water组和Baicalin组大鼠进入暗室的潜伏期均缩短(P=0.032;P=0.045)，错误次数均明显增多(P=0.027;P=0.125)，表明脑缺血对大鼠的神经功能和学习能力造成显著伤害。但随着训练时间的延长，各组的平均潜伏期均缩短，且Sham组和Baicalin组4个时间点的平均潜伏期缩短程度显著，Saline-water组不显著(Sham组:F=18.395，P= 0.000;Saline-water组:F=2.656，P=0.063;Baicalin组:F=9.841，P=0.000);各组4个时间点的错误次数均减少显著(Sham组:F=38.19，P=0.000; Saline-water组:F=7.757，P=0.000;Baicalin组:F =10.82，P=0.000)。以上结果提示，黄芩苷胃灌注对脑缺血再灌注脑损伤大鼠所致神经功能障碍和学习记忆功能障碍有一定的保护作用。这种保护作用可能来源于黄芩苷能够更好地刺激脑损伤后内源性神经干细胞的增殖，促进新生神经元的产生，使得受损伤的神经元功能获得补偿。

为探讨黄芩苷是否能够促进脑缺血损伤大脑内源性神经干细胞的增殖，本研究采用5-溴脱氧尿嘧啶核苷(Brdu)腹腔注射，标记手术后第2、4、6天后大鼠海马DG区新生的神经干细胞数量。假手术组(Sham)仅见少量 Brdu阳性细胞;术后第4天模型大鼠的组化结果显示，Baicalin组及Saline-water组的Brdu阳性细胞数与假手术组比较均显著增加(P =0.002)，且Baicalin组Brdu阳性细胞数显著多于Saline-water组(P=0.000)。术后第8天免疫组化结果表明，各组Brdu阳性细胞相比于第4天有所减少，但Baicalin组及Saline-water组的Brdu阳性细胞数差异仍显著(P=0.004)。本实验结果表明，黄芩苷灌胃促进了脑缺血损伤后海马脑区神经干细胞的新生。国外研究发现，COX-2蛋白的表达可能与抑制神经干细胞的新生、降低再生细胞的存活率机制有关［8，19-20］。为探讨本实验中海马脑区神经干细胞新生受促进的可能机制，本研究采用免疫印迹法检测了术后第2天脑组织COX-2蛋白表达水平。结果显示，Baicalin组及Saline-water组COX-2蛋白表达与假手术组比较显著增加(P=0.001;P= 0.000)，黄芩苷灌胃后，Baicalin组COX-2蛋白的表达水平较Saline-water组明显降低(P=0.016)。结合本实验假设和实验结果，黄芩苷可能是通过抑制全脑缺血/再灌注损伤后COX-2蛋白的表达，抑制炎症反应的发生，从而改善海马脑区神经干细胞再生的环境。这种环境改善可能进一步激发了神经干细胞的再生，使得新生神经元数量增加，补偿了损伤神经元的功能，从而起到神经保护的作用。

综上所述，本研究在建立全脑缺血/再灌注大鼠模型后，通过胃灌注黄芩苷对模型大鼠进行干预发现，黄芩苷对全脑缺血/再灌注大鼠具有明显的神经保护作用，具体表现为可以改善模型大鼠的神经功能损伤和认知功能障碍，提高学习记忆能力，增加内源性海马区新生神经干细胞的数量。由于在脑损伤模型建立后，很快出现COX-2表达升高，且Salinewater组明显高于Baicalin组。提示我们黄芩苷可能是通过降低脑损伤后COX-2的表达来抑制炎症发生。新生干细胞数量增加可能源于炎症反应受抑制，神经干细胞小生境得到改善，从而表现为模型大鼠的神经功能障碍和认知能力损伤得到改善。但本实验设计尚有不足之处，未涉及黄芩苷给药剂量和时效研究;未能系统探讨黄芩苷对新生干细胞的迁移、分化及长期存活状况的影响;不确定黄芩苷是仅仅促进了内源干细胞的新生，还是同时也增加了新生干细胞存活率，还是两者兼有。本实验结论仍需进一步探究。

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Effect of Baicalin on COX-2 Expression and Proliferation of Meural Stem Cells in Hippocampus of Rats after Cerebral Ischemia and Its Possible Mechanism

WANG Hai-Jun
(No.1 afficiated Hospital，Qiqiha'er Medical College，Qiqiha'er 161041，China)

To investigate the effects of baicalin on animal behavior，proliferation of endogenous neural stem cells and COX-2 gene expression in hippocampus of rats after global cerebral ischemia/reperfusion injury and the probable mechanism involved.Methods:Eighty-four Wistar rats weighting 250-300 g were randomized into three experimental groups (n=28):Sham operation group(Sham);Intragastric administration of Baicalin after global cerebral ischemia/reperfusion surgery group(Baicalin);Intragastric administration of Saline-water after global cerebral ischemia/reperfusion surgery group(Saline-water).Model of global cerebral ischemia/reperfusion was established according to Pulsinelli method.Bederson neurological grading score system，passive avoidance test，immunohistochemistry analysis，western blot analysis were used to detect the effects of baicalin on rat neurological function，learning and memory capacity，endogenous neural stem cell proliferation as well as the protein expression of COX-2 after surgery.Results:Compared with the Sham group，the improvement of neurological dysfunction of rats in Baicalin group and Saline-water group were more pronounced，and the difference was significant;escape latency were shorter，number of errors were significantly increased;the number of Brdu positive cells in the hippocampus were significantly increased;expression of COX-2 protein was significantly increased in rat brain tissue.Compared with Saline-water group，intragastric administration Brdu in Baicalin group significantly improved the neurological damage;escape latency was significantly increased and also significantly reduced the number of errors;The number Brdu positive cells in Baicalin group was significantly higher than that in Saline-water group;expression of COX-2 protein in Baicalin group was significantly lower.Conclusions:Baicalin has a significant protective effect on global cerebral ischemia/reperfusion injury in rats，which may be related with reducing the COX-2 gene expression.The inhibition of inflammation，thereby，improved the endogenous neural stem cell niche，promoted the proliferation or survival rate of endogenous neural stem cells

Baicalin;Neurological dysfunction;Passive avoidance test;Endogenous neural stem cells;COX-2

R285.5

B

1006-3250(2015)06-0660-05

2015-04-26

黑龙江省教育厅科研项目(12531825)

王海军(1975-)男，黑龙江安达人，副主任医师，医学硕士，从事神经病学的临床与研究。