髓系来源抑制细胞调控肿瘤机制的研究进展

*第一作者：贺飞飞(1987—)，男，在读硕士研究生。研究方向：中医药防治肿瘤疾病。E-mail：sxlllshefei@126.com。

髓系来源抑制细胞调控肿瘤机制的研究进展

*第一作者：贺飞飞(1987—)，男，在读硕士研究生。研究方向：中医药防治肿瘤疾病。E-mail：sxlllshefei@126.com。

★贺飞飞1*王刚2应栩华2**(1.浙江中医药大学第二临床学院杭州 310053；2.浙江省立同德医院中西医结合肿瘤研究所杭州 310012)

摘要：髓系来源抑制细胞(Myeloid-derived suppressor cells，MDSCs)是一群未成熟的髓系来源细胞，参与了肿瘤的增殖、侵润、肿瘤血管生成、免疫抑制等病理过程，促进肿瘤的发生和生长；反过来，肿瘤以及肿瘤微环境也可促使MDSCs进一步增殖。本文就MDSCs的产生以及和肿瘤之间的相互作用以及部分作用机制做一综述。

关键词：髓系来源抑制细胞，肿瘤，肿瘤微环境；综述

肿瘤的发生是一个极复杂的、多步骤的、长期渐变的过程，这一过程是以复杂的肿瘤微环境(Tumor Microenvironment，TME)为背景，在这一微环境中，肿瘤发生、发展和转移等事件依次发生[1]。肿瘤微环境中有多种免疫细胞，淋巴细胞、自然杀伤细胞(NK细胞)、单核/巨噬细胞、间质细胞和分化不完全的骨髓细胞等，同时其间充盈着多种细胞因子，诸如IL-1、IL-8、TNF-α等细胞/趋化因子[2]。越来越多的证据显示，肿瘤细胞在发生、增殖和转移,逃脱免疫监视和免疫抑制的过程中，一组被称为髓系来源抑制性细胞(Myeloid-derived suppressor cells，MDSCs)能够显著抑制肿瘤特异性免疫[3]。MDSCs是一群异质性细胞群，这些细胞一般来源于分化不完全的骨髓细胞，能够聚集在肿瘤微环境中，分泌多种细胞因子，发挥肿瘤免疫抑制作用。本文将就MDSCs的特征、形成以及MDSCs在肿瘤免疫抑制中的相关机制作一综述。

1MDSCs的特征及发生过程

1.1MDSCs的认识历程20世纪初，人们认识肿瘤的特征之一就是骨髓外血细胞发生(Extramedullary Haematopoiesis)和中性粒细胞数量增加[4]，后来证实这一过程有利于肿瘤免疫逃逸和肿瘤内血管形成。这一特征导致肿瘤细胞和骨髓祖细胞的相互影响[5]。由于这一特征细胞表现出抑制淋巴细胞和细胞毒性T细胞活性，被称为自然抑制细胞(Natural suppressor，NS)[6]。由于这些细胞缺乏像成熟T细胞、B细胞类似的表面标志，因此被称为Null细胞[7]。在2007年由Dmitry I. Gabrilovich等建议，引入髓系来源抑制性细胞(MDSCs)的概念，来反映这一细胞群体的特征[8]。

1.2MDSCs的来源及特征

1.2.1小鼠MDSCs由于缺乏相应的表型标志物，最初人们对小鼠MDSCs细胞的表型特征存在有争议[6]。随后，逐渐确认了其表面标记物，包括CD34、谷胱甘肽还原酶或CD11b[9]。在淋巴细胞抗原Ly-6C和Ly-6G表达的基础上发现了将小鼠MDSCs细胞群区分开的细胞标记物，将MDSCs分为单核细胞-MDSCs(Mo-MDSCs)[10]和粒细胞-MDSCs(G-MDSCs)。同时证实，荷瘤小鼠的MDSCs主要亚群是G-MDSCs[10]。进一步的研究发现，G-MDSCs的亚群主要是GR1bright，Mo-MDSCs的亚群是GR1int[11]。

肿瘤相关巨噬细胞(tumor associated macrophages TAM)是一群组织结构易与MDSCs混淆的细胞[12]。其功能相似性主要表现在MDSCs和TAM均表达IL-4受体α(IL4Rα)、巨噬细胞CSF受体(M-CSFR，也称为CD115)[13]。根据iNOS的表达将TAM和Mo-MDSCs的分化和成熟阶段区别开来，iNOS+的MDSCs表达粒细胞标记物(包括趋化因子受体2(CXCR2)和Ly-6G)[14]。多项长期的研究发现，啮齿动物与人类的MDSCs亚群性质基本一致，它们具有相似表型[15]。

1.2.2人类MDSCs上世纪90年代中期，用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)诱导干细胞的活化，采用自体外周血干细胞移植的方法治疗乳腺癌或淋巴瘤病人，同时发现了一种来自外周血干细胞(Peripheral blood stem cells，PBSC)，对T细胞有抑制作用的髓系细胞，被定义为抑制性CD14+单核细胞[16]。90年代后期，随着被发现的MDSCs表型增多，进一步研究发现，癌症患者中，共同表达的MDSCs标志物是CD33和/或CD11b，以及LIN-和/或HLA-DR-。目前，在CD14low或CD15+表达的基础上，将人MDSCs划分为LIN HLA-DR 和CD11b+或CD33+两个亚群。对MDSCs亚群的识别，验证了MDSCs的可塑性及其潜在的分化能力，其不仅可以分化为粒细胞，单核细胞和DC，而且可以分化为破骨细胞和内皮细胞。MDSCs在外周血中占有很大的比例(在数量和功能上)，可以促进肿瘤浸润、生长和进展[17]。基于小鼠和人类MDSCs的可塑性，MDSCs根据不同的环境信号(包括细胞因子、生长因子和葡萄糖水平等)表现不同的功能。

2MDSCs与肿瘤相互作用

2.1骨髓细胞和肿瘤之间的交叉调节机制荷瘤机体的造血功能异常，最初被认为是中性粒细胞增多和大量不成熟的细胞导致的[18]；后来的研究发现，此现象与肿瘤分泌的细胞因子和趋化因子诱导的骨髓细胞增殖、积累以及肿瘤浸润有关[19]。机体肿瘤微环境和肿瘤分泌的细胞因子刺激MDSCs，后者做出相应反应。外周血中的细胞因子和趋化因子在不同的荷瘤机体之间，都存在有显著的差别，这些因子会诱导MDSCs发生肿瘤依赖性增殖，以及在肿瘤位点积累和浸润；综合这些因素，使得很难确定肿瘤微环境中MDSCs活动的关键因素。Gibb等[20]研究发现，肿瘤分泌的生长因子不仅可以诱导骨髓造血和趋化因子活化，而且可以动员和围绕MDSCs，同时它们也可能参与限制MDSCs的成熟和分化，最终促进肿瘤细胞的累积。例如，肿瘤坏死因子(TNF)，通过调节受体TOR的晚期糖化终产物(RAGE，也称为MOK)及其配体(S100A8和S100A9)[21]，阻止MDSCs的成熟[22]。另外，炎性介质如IL-1β、IL-6、白三烯D4(LTD4)和前列腺素E2(PGE2)，也参与调节MDSCs的积累和活化。小鼠模型[10]实验研究证实，在调节MDSCs的增殖、累积和转移过程中存在异质性。

2.2MDSCs与肿瘤的增殖调控在肿瘤条件培养基(Tumor conditioned medium，TCM)中分别加入离出的骨髓细胞或祖细胞亚群[23]，发现其中存在一种介质使MDSCs得以存活、增殖、分化和发挥功能。进一步的研究证实，肿瘤分泌VEGFA(血管内皮生长因子Vascular endothelial growth factor)[24]、干细胞因子(SCF)[25]等因子，都可以刺激MDSCs增殖。体外移植瘤的研究发现，剔除肿瘤细胞中的GM-CSF后，随着肿瘤的生长，MDSCs数量和亚群分布发生了改变[26]。与这种研究方法相似，使用GM-CSF和GM-CSF受体[27]、VEGFA[28]等的分子抑制物，肿瘤微环境中MDSCs的积累和募集受到抑制，并且肿瘤进展也会相应受到抑制。Mauro等[29]利用乳腺癌小鼠模型(BALB-NEUT小鼠)实验发现，肿瘤进展和具有免疫抑制活性的不成熟GR1+CD11b+CD131+细胞数量之间有直接的关系。

体外研究证实，TCM可促进KIT+MDSCs前体的增殖[30]，并且主要产生GR1+CD11b+细胞群。进一步观察发现，TCM中加入中和GM-CSF的抗体后，终止了从KIT+MDSCs前体到MDSCs的增殖；但是培养基中加入其他细胞因子的中和抗体后，都没有观察到这种结果，这表明GM-CSF是产生免疫抑制性MDSCs所必需的细胞因子[30]。

此外，炎症蛋白S100A8和S100A9对MDSCs增殖也有促进作用，而且能够阻止骨髓前体细胞的分化。S100A8和S100A9在肿瘤微环境中高表达，可能对MDSCs的募集也有促进作用[31]。另外，基质金属蛋白酶9(MMP9)可以促进MDSCs增殖，甚至促进肿瘤组织血管生成，刺激VEGFA的产生等[32]。

2.3MDSCs调控肿瘤的侵润肿瘤细胞和MDSCs分泌的部分酶能够促进肿瘤侵袭，有报道称微环境下蛋白酶浓度和肿瘤的恶性程度之间之间存在正相关关系[33]。MicroRNA-494 (miR-494)[23]和HIF1α[34]既能够调控MDSCs抑制免疫的功能，也可以促进MDSCs侵润到肿瘤组织；miR-494通过上调MMP(基质金属蛋白酶Matrix metalloproteinases)增强肿瘤侵袭能力[23]。MDSCs在乳腺癌发病过程中专门驱动骨转移[35]。研究发现缺乏II型转化生长因子-β(TGFβ)受体的乳腺癌模型[36]，肿瘤转移的发生率和MDSCs的肿瘤浸润明显提高。

2.4MDSCs调节肿瘤血管发生和血管生成近来有报道称，微环境侵润和外周循环的MDSCs对肿瘤血管生成和血管发生也有促进作用。肿瘤生长导致抑制和刺激肿瘤血管生成的分子之间的不平衡，从而导致内皮细胞增殖和募集。造血亢进和内皮祖细胞(Endothelial progenitor cells EPC)的增殖导致MDSCs在外周血中的循环量增多，进而和肿瘤分泌的趋化因子募集到新生的肿瘤病灶(包括原发性和继发性)，促进新生血管的生成。而且血管密度和肿瘤分化期数呈正相关关系[37]。

骨髓来源的EPC募集、迁移、增殖和分化也有助于肿瘤血管的形成[38]。生长因子、内皮祖细胞也参与肿瘤血管生成[39]。进一步研究发现，抑制EPC动员可延缓或抑制肿瘤的生长[40]。Lewis肺癌小鼠和B16黑色素瘤小鼠的研究发现，尽管两种小鼠肿瘤模型的微血管水平相似，但是Lewis肺癌小鼠体内发现了高水平的EPC，而在B16黑色素瘤小鼠体内并未检测到EPC[41]。G-CSF和VEGFA动员EPC到外周血循环，促进血管生成[42]。脾MDSCs可直接分化成EPC促进肿瘤血管发生[43]；EPC可以动员肿瘤分泌VEGFA、G-CSF或GM-CSF，有助于肿瘤血管形成[44]。相对于荷瘤小鼠，注射G-CSF的非荷瘤小鼠不增加循环EPC的含量，这表明EPC的生成需要另外的肿瘤相关细胞因子，如VEGFA可以从骨髓动员EPC[45]。

2.5MDSCs调控宿主防御肿瘤微环境一旦形成，对宿主免疫功能有抑制作用。肿瘤微环境可以通过多种机制，包括肿瘤分泌的因子及其引起的组织稳态的变化，下调抗肿瘤免疫反应。在肿瘤进展和免疫治疗之间，肿瘤细胞群可能选择性增强对免疫监视和免疫治疗的抑制力。另外，肿瘤细胞变异体的出现，可以干扰免疫细胞发育、分化、迁移和细胞毒性的多个阶段[46]。因此，抗肿瘤免疫很多方面都受到肿瘤微环境的影响[47]。

由于肿瘤患者体内普遍存在MDSCs，并且MDSCs与疾病进展和不良预后有关[48]，近年,MDSCs逐渐成为新的肿瘤免疫研究焦点。免疫抑制在癌症早期就已经出现，并且随着肿瘤的长大而逐渐增强；同时，MDSCs数量的增加可以抑制NK细胞功能[49]。

2.6MDSCs调节免疫抑制的分子机制MDSCs通过多种机制抑制机体的免疫功能，包括产生多种细胞因子抑制NK细胞、巨噬细胞、T细胞等的活性。MDSCs表面的TGF-β可以介导MDSCs下调NK细胞表面受体NKG2D(一种Ⅱ型凝集素样蛋白)，抑制NK细胞的杀伤力，且这种关系有赖于细胞和细胞之间的直接接触[50]。MDSCs通过其细胞膜表达的ADAM17(一种解聚素和金属蛋白酶结构域17)裂解L-选择素的胞外结构域[51]，导致初始T细胞归巢到淋巴结的能力下降，T细胞免疫功能受到抑制，甚至T细胞的效应消失。MDSCs表达高水平的精氨酸酶-1，导致L-精氨酸分解代谢增强，进而抑制T细胞增殖。另外在肿瘤微环境下产生的细胞因子如TGF-β、IL-3以及GM-CSF等能够诱导MDSCs产生活性氧簇(ROS)[52]，Nagara等研究发现MDSCs和T细胞直接接触，使T细胞的特异性抗原肽结构改变，T细胞对抗原特异性的刺激产生无应答反应[53]。

2.7MDSCs在肿瘤治疗中的作用研究发现，有很多酶、生长因子和细胞因子参与调控MDSCs。这些分子抑制剂包括多种靶向酪氨酸激酶药物，如cGMP特异性3',5'-环状磷酸二酯酶(PDE5A)[54]和COX2等。近几年在MDSCs病理生理方面的研究有了新的进展[55]，例如VEGFR2(也称为FLK1和KDR)酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)，靶向作用于血管生成，而且对抑制肿瘤生长有一定作用。在临床上，应用舒尼替尼可显著降低转移性肾细胞癌患者外周血中MDSCs浓度[56]。临床前期的肿瘤模型中观察到，骨髓来源的髓系细胞能产生VEGFA，并且能够逃脱VEGFA抑制剂的抑制作用[57]。

3结论

MDSCs一群是未成熟的异质性造血细胞，具有诱导免疫耐受、促进肿瘤进展和转移的作用。近年来，在肿瘤学研究领域中MDSCs及其生物功能得到极大的关注。MDSCs在肿瘤病理过程中的作用远远超出了对免疫抑制的作用。从目前了解的关于MDSCs促进肿瘤增殖、促进肿瘤微环境中血管发生及生成、甚至对免疫抑制等作用来看，减少MDSCs数量，逆转其功能，将十分有助于肿瘤的治疗。因此，目前很多研究集中在如何减少、甚至消除MDSCs数量和功能。但是关于造血祖细胞的异常分化成MDSCs的机制、MDSCs迁移至外周淋巴器官的分子机制等仍然有待进一步研究阐明。

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The Research Progress of Mechanism of Regulating Tumor with Myeloid-derived Suppressor Cells

HE Fei-fei1,WANG Gang2,YING Xu-hua2

1.ZhejiangChineseMedicalUniversity,Hangzhou310053,China;

2.CancerInstituteofIntegrativeMedicine,TongdeHospitalofZhejiangProvince,Hangzhou310012,China.

Abstract:A group of immature myeloid-derived cells called Myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) which involved in tumor proliferation, invasion and pathological processes, and promote tumorigenesis and growth; and the tumor microenvironment may also induce MDSCs further proliferation. This article will do a review about the MDSCs on the generation and interaction between tumor and part of the mechanism.

Key words:Myeloid-derived Suppressor Cells (MDSCs); Tumour; Tumor Microenvironment

收稿日期：(2014-12-20)编辑：王河宝

中图分类号：R73

文献标识码：B

通信作者：**应栩华(1961—)，女，主任中医师。研究方向：中医药防治肿瘤疾病。E-mail：yyingxh@163.com。