肠道菌群失调与肠易激综合征关系的研究进展

罗 哲，崔立红，贺 星

第二军医大学海军临床医学院，北京 100048

肠道菌群失调与肠易激综合征关系的研究进展

罗 哲，崔立红，贺 星

第二军医大学海军临床医学院，北京 100048

肠易激综合征是人类发病率最高的功能性肠道疾病，其发病因素包括肠道菌群失调、小肠细菌过度生长、肠道动力异常、肠道高敏感、肠道分泌吸收功能异常、肠道屏障功能破坏、肠道黏膜免疫异常、脑肠轴异常等。现有研究发现上述致病机制可能都与肠道菌群失调相关，本文就此予以综述。

肠易激综合征；肠道菌群失调；小肠细菌过度生长

肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)影响着全球5% ～ 20%人群，是人类发病率最高的功能性肠道疾病[1-2]。不同的肠道菌群相互拮抗，相互协同，共同发挥代谢、提供营养、参与肠道黏膜屏障形成、免疫抗炎、抗肿瘤等生理作用。在IBS的发病因素中，饮食、肠道感染、小肠细菌过度生长(small intestinal bacteria overgrowth，SIBO)、抗生素等都可能通过肠道菌群的改变发挥作用。本文就肠道菌群与IBS的关系作一概述。

1 IBS患者的肠道菌群情况

1.1 结肠菌群失调 IBS患者结肠菌群与健康人群在细菌数量、比例及菌种性质上均有明显差别。早些年，研究者通过传统细菌培养法发现IBS患者粪便中双歧杆菌明显减少，肠杆菌明显增加，双歧杆菌/肠杆菌(B/E)＜1[3]。随着研究的深入，国外和国内研究者发现IBS不同亚型的患者肠道菌群变化存在不同特点。Malinen等[4]应用实时PCR技术，发现腹泻型IBS患者粪便中乳酸杆菌数量降低，便秘型IBS患者粪便中韦荣球菌数量升高。胡乐义等[5]通过粪便细菌培养，发现腹泻型IBS患者双歧杆菌及乳杆菌明显减少；便秘型患者拟杆菌明显增加；交替型患者肠杆菌显著增加，乳杆菌明显减少；总体上IBS患者肠道内有益的双歧杆菌和乳杆菌明显减少，与国内部分通过PCR法的研究结果一致[6-7]。Parkes等[8]发现便秘型IBS患者的乳酸杆菌、双歧杆菌数量的减少程度不如腹泻型，因此便秘型IBS患者肠道中上述两种正常定植菌数量多于腹泻型。

1.2 小肠细菌过度生长 SIBO是指上消化道内菌群数量增加和种类发生变化[9]。正常人的近端小肠相对无菌，有几个内源性防御机制(胃酸，胃肠蠕动，完好的回-盲瓣，肠道分泌免疫球蛋白内和胰液、胆汁的抑菌特性)可以防止细菌过度生长[9]。当上述机制受到破坏，患者小肠细菌过度生长时，可出现腹胀、腹泻、体质量减轻及营养不良等症状。当近端小肠内细菌数量＞105/ml，即可称为SIBO[10]。许多研究表明，SIBO与IBS关系密切。Lupascu等[11]观察到IBS患者中半乳糖呼气实验(galactose breath test，GBT)阳性者占31%(20/65)，在健康对照组中阳性率仅为4%(4/102)。Pimentel等[12]在111例IBS患者中使用乳果糖呼气试验，结果显示IBS患者的SIBO患病率为84%，而健康人仅为20%。此外，不同的菌群可能与IBS的亚型有关。Majewski和Mccallum[13]对204例IBS患者行GBT，结果提示46%呈阳性，其中便秘型患者检出甲烷的比例高于腹泻型(58% vs 28%)，腹泻型患者检出氢的比例高于便秘型(71% vs 42%)。上述结果提示产甲烷细菌可能更容易导致便秘型IBS，产氢细菌则更易导致腹泻型IBS。

2 肠道菌群失调诱发IBS的机制

2.1 SIBO诱发IBS SIBO可能通过以下几种机制产生IBS症状：1)SIBO导致肠气增多。正常饮食的人肠道内存在淀粉、乳糖等肠道底物，它们在肠内细菌的作用下发酵，产生氢、甲烷等气体。SIBO存在导致过多氢、甲烷等气体生成并停留于小肠、结肠内，进而产生腹胀、腹痛等IBS症状[14]。King等[15]发现IBS患者在普通饮食时肠内产生过量氢，而在进食去除谷物及乳制品的食物后肠内产氢量明显降低，这说明细菌分解糖类产生气体，是造成IBS腹胀的重要因素。2)SIBO影响肠道动力。存在SIBO时，细菌发酵生成的甲烷、氢均可明显降低肠腔压力和肠道食物推进速度，食物滞留又进一步增加甲烷、氢生成，由此形成恶性循环，加重腹胀。有研究认为，甲烷阳性的IBS患者主要症状为腹胀、腹痛和便秘，甲烷阴性的IBS患者主要症状为腹胀和腹泻；甲烷产量与便秘型肠易激综合征(IBS-C)患者的便秘严重程度呈正相关，肠道传输功能降低可能是甲烷直接作用的结果[16]。Tana等[17]发现IBS人群乳酸杆菌和韦荣球菌等产短链脂肪酸(short-chain fatty acid，SCFA)的细菌含量增多；肠道内醋酸、丙酸及总体有机酸含量显著升高；醋酸和丙酸含量越高，IBS症状越严重。SCFAs引起IBS的机制：①能够导致肠腔内高渗，水进入肠腔，从而产生腹泻[18]；②能增加结肠运动，加重腹泻；③能够通过诱导回肠释放多肽YY、神经降压肽及胰高血糖素样肽-1引起近端小肠动力减弱[19]，可能导致患者出现腹泻、腹胀症状。Grider和Piland[20]报道，随着SCFAs浓度增加，结肠近端收缩和远端舒张幅度随之增加。3)SIBO影响肠道敏感性。存在SIBO时，肠道细菌发酵产生过多甲烷，可降低血5羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)浓度。5-HT参与肠道运动和分泌反射的启动、肠中间神经元多种神经递质的释放、肠神经系统内部信号的传递、感觉信号向中枢的传递等生理过程，其功能的微小变化即可致肠道运动、感觉和分泌功能的紊乱[21]。季峰和焦春花[22]报道，5-HT受体拮抗剂如阿洛司琼、西兰司琼等，可减慢小肠、结肠的转运时间，提高内脏的痛觉阈值，减少小肠的分泌，从而改善患者腹泻症状。5-HT受体激动剂可通过兴奋肠肌间神经丛的5-HT受体使Ach释放，促进胃肠道蠕动收缩，而选择性5-HT4受体激动剂如替加色罗、普卢卡必利等除促进胃肠排空外，还可降低内脏敏感性，减轻直肠刺激症状。4)SIBO导致脂肪吸收障碍。脂肪酸需要在小肠上段与胆汁酸结合后才能被吸收利用。在小肠下段及近侧结肠，胆汁酸被肠内细菌分解，失去结合脂肪酸的能力。当存在SIBO时，小肠内胆汁酸分解，妨碍了脂肪吸收，导致脂肪泻[23]。

2.2 肠道菌群失调导致肠黏膜屏障障碍 肠黏膜屏障由机械屏障、免疫屏障、化学屏障、生物屏障组成[24]。机械屏障是指肠黏膜上皮细胞、细胞间紧密连接构成的完整的肠黏膜上皮结构，能有效阻止细菌及内毒素等有害物质进入血液。化学屏障是由肠上皮黏液、消化液及肠腔定植菌产生的抑菌物质构成，能够杀伤细菌等有害微生物。免疫屏障由肠黏膜和肠系膜的淋巴组织，以及肠道内浆细胞分泌型抗体(SIgA)构成，通过细胞和体液免疫，或结合革兰阴性菌并促进其清除来抵御致病性微生物。生物屏障是指健康人肠道内定植的大量专性厌氧菌，其与其他细菌相互作用、相互依赖，保持平衡，同时可与肠上皮紧密结合，共同构成肠道的生物屏障[25]。当肠道菌群失调时，致病菌即可通过竞争性结合肠上皮、产生内毒素等机制，造成肠黏膜生物屏障破坏、机械屏障破坏、肠壁充血水肿、肠绒毛受损脱落、肠黏膜通透性增加等后果[26-27]。菌群失调还可以通过改变肠道动力破坏化学屏障。杨波等[28]通过动物实验证实，肠道感染诱使肠道Cajal间质细胞增生，导致肠道传输时间缩短，而肠道排空过速会减少胃酸、胆盐等体液的停留时间，减弱其对致病菌的杀伤作用，从而破坏肠道化学屏障。肠道菌群失调还可以引起肠黏膜炎症反应，破坏肠黏膜固有层分泌SIgA的功能，从而破坏肠道免疫屏障[29]。

2.3 肠道菌群失调诱发肠黏膜免疫异常 在菌群失调的情况下，致病性细菌、病毒等作为抗原物质能够引起免疫防御反应，导致肠道黏膜免疫活化。主要的免疫活性细胞有肥大细胞(mast cell，MC)和嗜铬细胞，它们活化后释放的多种炎性因子、神经递质与肠道感觉神经元相互作用，引起内脏运动-感觉异常，参与IBS发病[30]。MC活化后释放的生物活性介质如组胺、酶、神经肽、细胞因子等，能诱发肠道血管和黏膜通透性增加、肠道高敏感和蠕动加快，导致腹痛、腹泻等IBS症状。MC上蛋白酶激活受体(protease-activatedreceptors，PAR)-2诱导促炎性介质如SP、降钙素基因相关蛋白释放，可引起神经源性炎症[31]。肠嗜铬细胞能够释放5-HT，作用于肠黏膜外源性神经、黏膜下神经及平滑肌间神经，引起肠道蠕动和分泌增加、平滑肌收缩、肠道敏感性增加等效应，并将不适症状传至大脑[32]，引发腹痛、腹部不适、排便习惯改变等一系列IBS症状。肠道免疫细胞往往消退缓慢，即使菌群失调得以纠正，肉眼观察不到黏膜炎症表现，肠黏膜病理仍可检测到黏膜及黏膜下T细胞、淋巴细胞增多。Yang等[33]通过动物实验得出结论，通过特定的细胞因子诱导和维持的局部低度炎症和免疫活动是PI-IBS的重要病理因素。此外，肠道致病菌导致的免疫异常可使IBS患者外周血促炎因子和抑炎因子表达失衡。许多研究表明，在与肠道菌群失衡、肠道感染有关的IBS患者的外周血中，促炎因子如肿瘤坏死因子-α (tumor necrosis factor-α，TNF-α)、IL-1β、IL-6、IL-8等升高，抗炎因子如IL-10等则降低或无明显改变[34-35]。上述细胞因子作用于肠道黏膜，导致肠道黏膜通透性、敏感性、运动节律、分泌特性及水、钠重吸收功能发生改变，引起IBS症状。

2.4 肠道菌群失调导致脑肠轴异常 肠道运动受肠神经系统(enteric nervous system，ENS)、椎前神经节和中枢神经共同调控，它们之间相互影响，这一调控网络称为脑—肠轴。其中ENS由胃肠道的感觉神经元、中间神经元和效应神经元组成，效应神经元包括控制肠道运动的肠肌间神经丛和调节肠道分泌、血流的黏膜下神经丛[36]。ENS通过多种神经递质将神经元联系起来，能够自行进行肠道血流量、肠道上皮物质转运以及胃肠免疫反应和炎症过程的调节，对肠肌运动的调节作用更为突出[37]。肠道菌群失调后，肠道免疫细胞或炎症细胞能够刺激肠神经元释放神经递质，释放促炎因子，从而提高神经元的兴奋性并影响神经元的传导，并通过多种生物活性物质作用于ENS导致内脏敏感性异常[38-39]。致病菌通过上述途径影响肠道的水、电解质平衡及肠道敏感性，导致腹泻、腹部不适等IBS症状。ENS还可以和中枢神经系统(central nervous system，CNS)相互作用，在对方受到刺激时自身呈现高反应性。促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropinreleasingfactor，CRF)和5-HT是脑-肠轴相互作用中两种重要的生物活性物质。肠道感染产生的细胞因子以及细菌内毒素均能够影响下丘脑CRF神经元，活化下丘脑-垂体-肾上腺轴，通过儿茶酚胺激素影响胃肠道的运动和分泌。而5-HT既可以通过ENS影响肠道的运动和分泌，传递肠道疼痛症状，又可以作为CNS中重要的信号分子，在控制情绪方面起到重要的作用[40]。IBS患者常伴有焦虑、抑郁等精神状态异常，可能与5-HT同时在ENS和CNS发挥作用有关。

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Advances in relationship between regulation of intestinal flora imbalance and irritable bowel syndrome

LUO Zhe, CUI Lihong, HE Xing
Department of Gastroenterology, Navy General Hospital, Beijing 100048, China

CUI Lihong. Email: luckycui861@sina.com

Irritable bowel syndrome is a kind of human functional bowel disease which has the highest incidence. Its risk factors include intestinal flora imbalance, intestinal bacterial overgrowth, intestinal motility disorders, visceral hypersensitivity, abnormal intestinal secretion and absorption, intestinal barrier function damage, abnormal gut immune, abnormal brain-gut axis. Existing studies have found that the above pathogenic mechanism may be related to the intestinal flora imbalance, which will be reviewed in this article.

irritable bowel syndrome; intestinal flora imbalance; small intestinal bacterial overgrowth

R 574

A

2095-5227(2015)10-1011-04 DOI：10.3969/j.issn.2095-5227.2015.10.013

时间：2015-08-05 17:12

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20150805.1712.004.html

2015-06-16

吴阶平临床科研专项资助基金(320.6750.13175)

Supported by the Foundation of WU Jie-Ping (320.6750.13175)

罗哲，男，在读硕士，主治医师。研究方向：功能性胃肠病的基础及临床。Email: lzsmmu003003@sina.com

崔立红，女，博士，主任医师，教授，主任，博士生导师。Email: luckycui861@sina.com