套细胞淋巴瘤18例的预后相关因素分析

丁晓蕾,张 磊,张 弦,徐丽叶,孙秀华

(大连医科大学附属第二医院肿瘤四科,大连 116027)

套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL)是B细胞非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma,NHL)的一种亚型,占NHL总数的5%～7%[1]。老年人常见,诊断时多为晚期并有结外受侵[1]。MCL兼有惰性和侵袭性的特征,大多数患者预后不良,中位生存期4～6年。现整理MCL患者的临床资料并进行回顾性分析,以期找出影响预后的相关因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集2008年7月至2014年7月间大连医科大学附属第二医院收治的18例MCL患者的临床资料,包括性别、年龄、初诊时病灶累及部位,B症状,病理、免疫组化、实验室检查、临床分期、套细胞淋巴瘤国际预后指数(mantle cell lymphoma international prognostic index,MIPI)评分、治疗情况等。随访截止至2015年3月。

1.2 统计学处理

采用SPSS17.0软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差表示,生存资料及预后分析采用乘积极限法(Kaplan-Meier法)绘制生存曲线。采用Cox比例风险模型分析多因素对疾病预后的影响。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者临床资料

18例患者中男性14例,女性4例,男女比例为3.5∶1。发病年龄41～81岁,中位发病年龄为65岁,发病年龄＜65岁8例,≥65岁10例。首发症状:无痛性浅表淋巴结肿大9例,其中颈部5例,腹股沟2例,腋下2例;胃肠道症状及腹部肿块4例;扁桃体肿大3例;口腔内无痛性肿物1例;外周血三系(红细胞、白细胞、血小板)降低1例。就诊时骨髓受累3例,肝脾受累1例,韦氏环受累1例,肺部受累2例,胃肠受累4例。合并有胃癌、肝癌1例。按Ann Arbor分期,Ⅰ期2例,Ⅱ期5例,Ⅲ期4例,Ⅳ期7例。按MIPI评分,低危6例、中危5例、高危7例,伴有B症状4例。初次就诊时白细胞(white blood cell,WBC)升高4例、淋巴细胞(lymphocyte,LYM)绝对值升高6例、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)升高6例。β2微球蛋白(β2-microglobulin,β2-MG)升高4例。18例中CD20阳性16例,CD5阳性16例,CD10阴性14例,CD23阳性4例,cyclind1阳性18例,Ki-67≥30%6例,＜30% 10例,2例未测。初治中3例未治。复发3例。统计15例患者首次治疗方案中,行环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、地塞米松大剂量转换甲氨蝶呤和阿糖胞苷(cyclophosphamide,vincristine,doxorubicin,and dexamethasone alternating with high-dose methotrexate and cytarabine,Hyper-CVAD/MA)2例,环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松(cyclophosphamide,doxorubicin,vincristine,prednisone,CHOP)方案8例。利妥昔单抗(rituximab)联合CHOP(R-CHOP)5例。15例治疗的患者中5例无疗效评价资料,余患者治疗2周期后行疗效评价,部分缓解(partial remission,PR)5例。采用R-CHOP方案治疗的4例患者中:达到PR 1例,疾病稳定(stable disease,SD)3例;Hyper-CVAD/MA组2例中:PR1例,SD1例;CHOP组可评价疗效的4例患者中:PR 3例、SD 1例。各组总的疾病控制率均为100%。

2.2 生存分析

18例患者中位随访时间为13.5(2～77)个月,5例死亡,占总人数的27.8%,用Kaplan-Meier法求出生存曲线(图1)。

图1 18例MCL患者生存曲线Figure 1 Survival curve of 18 MCL patients

2.3 影响患者预后的单因素分析

对18例患者性别、年龄、肿瘤分期、MIPI评分、骨髓受侵情况、美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)评分、B症状、Ki-67水平、LDH、WBC、LYM等各因素对累积生存率的影响进行Fisher精确检验比较。结果发现年龄分组(P＝0.036)、MIPI(P＝0.049)、Ki-67(P＝0.001)与累积生存率相关(表1)。

表1 影响MCL患者预后的单因素分析Table 1 Univariate analysis for overall survival rate in patients with MCL

2.4 多因素Cox回归分析

对以上因素进行多因素Cox回归分析发现,年龄分组、Ki-67、MIPI均没有进入方程(表2)。

表2 多因素Cox回归分析Table 2 Multivariate analysis of Cox regression

3 讨 论

MCL是1992年由Banks等[2]总结了其形态学、免疫表型、分子学特征,最终命名为MCL。MCL是一种具有独特分子遗传学和病理学的B细胞恶性肿瘤,男性患病率＞女性[3],男女比例约为(2.3～2.5)∶1。MCL以中老年人为主[4]。本组研究中男女比例,发病年龄和中位发病年龄均与文献报道相一致。

大多数MCL常累及韦氏环、骨髓、肝脾及胃肠道[5]。本项研究中首发症状为浅表淋巴结肿大占50%、胃肠道症状及腹部肿块占22%;就诊时骨髓受累占18%,肝脾受累占5%,韦氏环受累占5%,肺部受累占11%。与文献报道相符。

MCL5年生存率为50%～70%[6]。诊断时多为Ⅲ/Ⅳ期,兼具惰性与侵袭性的特点,临床上治愈率低,易复发。本研究中Ⅲ/Ⅳ期占61%,有B症状的占22%。其中复发患者占16%。由此可见,MCL是预后比较差的肿瘤。

MCL免疫组化的特征诊断包括:CD5+、CD10-/+、CD20+、CD23-/+,Cyclind 1+,也有一些病例表现为CD5-或是CD23+[7]。细胞遗传特性表现为荧光原位杂交FISH检测(11∶14)(q13:q32)染色体易位,使位于14q32上编码的CCND1基因与11q13的lgH重排,致Cyclind1(CCND)过度表达[8]。本研究18例患者中CD20阳性16例,CD5阳性16例,14例CD10阴性,CD23阳性4例,cyclind1阳性18例,符合MCL诊断。

Hoster等[9]对455例晚期MCL患者行MIPI评分,在单变量分析中发现,生存期与年龄、ECOG评分、高LDH、WBC计数有关。根据评分标准将患者分为低危组(0～3分)、中危组(4～5分)、高危组(6～11分)。本研究提示年龄及MIPI与预后有关。这与文献报道相符。

β2-MG是文献报道的MCL的预后相关因素,Khouri等[10]研究了造血干细胞移植的MCL患者,结果表明,β2-MG＜3mg/L时6年生存率为95%,β2-MG＞3mg/L时中位生存期44个月。本研究未发现β2-MG影响MCL患者生存,考虑可能与样本数量少有关。Ki-67也被证实为MCL预后的相关因素[11]。Katzenberger等[12]分析了不同Ki-67指数亚组患者的生存率。结果表明,中位生存时间为1年的患者Ki-67指数为61%～90%,中位生存时间近4年的Ki-67指数5%～20%。本研究发现Ki-67＜30%组的MCL预后优于Ki-67≥30%组的MCL患者,支持Ki-67作为MCL的预后指标。

在治疗方面,MCL兼具惰性与侵袭性淋巴瘤的特征,预后差,目前尚无标准的治疗方案。早期的研究显示,CHOP的基础上加用利妥昔单抗可提高缓解率,但无进展生存期及总生存期并没有延长[13]。Martin等[14]采用单队列数据库分析(n＝111)发现,治疗方法为R-CHOP或是利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、泼尼松(rituximab,cyclophosphamide,vincristine,prednisone,RCVP)获得的生存率与密集化疗的结果相似,中位生存时间为85个月,5年总生存率为66%,在有治疗方案数据的75例患者中,大多数患者(70%)进行类CHOP±利妥昔单抗治疗,只有7%的患者能够进行更大强度的一线治疗[R-hyper-CVAD和(或)联合自体干细胞解救的大剂量治疗]。美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)数据[15]分析结果显示,尽管MCL患者使用的是高强度方案(n＝167),中位无进展生存期仍然是3～4年。本研究中也未发现治疗方案对生存有影响。但本研究为单中心小样本研究,结果具有局限性,仅供临床参考。

【参考文献】

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