盐酸鲁拉西酮在不同溶剂及不同温度下的溶解度测定

刘艳红 唐 维 郭 芬 刘红华 邓霞飞 方 智

盐酸鲁拉西酮在不同溶剂及不同温度下的溶解度测定

刘艳红 唐 维 郭 芬 刘红华 邓霞飞 方 智

目的 测定盐酸鲁拉西酮在甲醇、乙醇、异丙醇和环己烷中的溶解度, 为化合物制备和晶型筛选以及片剂制备工艺研究提供依据。方法 采用HPLC法测定盐酸鲁拉西酮的峰面积, 按外标法进行浓度计算；对实验结果分别用多项式经验方程、理想溶液模型以及Apelblat方程模型进行了关联。结果 盐酸鲁拉西酮在4种溶剂中的溶解度大小为：甲醇>乙醇>异丙醇>环己烷；在4种溶剂中的溶解度均随温度升高而增加；在3种模型中采用多项式经验方程和Apelblat 方程关联的效果均较好。结论 实验得到的溶解度数据及关联结果对化合物制备和晶型筛选以及片剂制备工艺研究具有较大的指导意义。

盐酸鲁拉西酮；溶解度；模型关联

盐酸鲁拉西酮为苯并异噻唑衍生物类的非典型抗精神病药, 2010年10月28日美国FDA经过对其超过160项临床研究和数十个各期临床试验的审查, 批准了日本住友制药会社（DSP）片剂的上市申请, 用于治疗精神分裂症。

盐酸鲁拉西酮化学名为（1R、2S、3R、4S）-N-（1R、2R）-2-［4-（1、2-苯并异噻唑-3-羟基） -1-哌嗪甲基）-1-环己基甲基）］-2、3-二环［2.2.1］甲基异吲哚盐酸盐, 分子式为C28H36N4O2S·HCl, 分子量为529.14［1］。

盐酸鲁拉西酮为白色或类白色粉末, 极微溶于水。专利WO2012/107890A2［2］公开了乙醇类（如甲醇、乙醇、异丙醇等）为溶剂制备盐酸鲁拉西酮游离碱基, 均能获得纯度较高、易于过滤和流动性好的粗品, 游离碱基通过异丙醇、丙酮等进一步纯化制得盐酸鲁拉西酮；该专利中还公开了以丙酮/异丙醇盐酸溶液为溶剂进行晶型筛选。专利US005532372A［3］公开了采用环己烷为溶剂制备盐酸鲁拉西酮游离碱基。此外,乙醇是片剂湿法制粒工艺中常用的有机溶剂。

基于上述文献调研结果, 测定盐酸鲁拉西酮在甲醇、乙醇、异丙醇和环己烷中的溶解度具有重要意义。然而, 盐酸鲁拉西酮在不同溶剂中的溶解度数据未见公开报道, 尤其是在不同溶剂中溶解度随温度的变化数据未见报道。在本研究中设定温度为15～50℃（288.15～323.65 K）范围之间, 测定盐酸鲁拉西酮在甲醇、乙醇、异丙醇和环己烷中的平衡溶解度,并采用3种溶解度模型进行关联拟合, 为化合物制备和晶型筛选以及片剂制备工艺研究提供依据。

1 材料与方法

1.1 仪器与试药 高效液相色谱仪（SPD-20A检测器, SIL-20AC自动进样器, LC-20AT泵, 岛津公司）, 恒温水浴振荡器（SHA-C型, 常州国华电器有限公司）。盐酸鲁拉西酮对照品（纯度99.8%, 上海医药工业研究院）, 盐酸鲁拉西酮原料（纯度99.2%, 上海医药工业研究院）, 甲醇、乙醇、异丙醇、环己烷（分析纯, 国药集团化学试剂有限公司）。

1.2 方法

1.2.1 样品制备方法 分别加入过量的盐酸鲁拉西酮至10 ml溶剂中, 采用少量多次的方式加入, 每加入1次记录重量并振摇使其溶解, 直至有不溶的化合物出现, 并持续搅拌约24 h使其达到饱和状态, 饱和时有多余的固体存在。达到平衡后, 取出上清液过0.45 μm滤膜, 过滤的样品经适当稀释后进行分析测定。对于每个数据点, 平行制备3份样品进行分析测定。

1.2.2 溶解度测定方法［4］采用HPLC法进行盐酸鲁拉西酮溶解度的测定。色谱柱：Inertsil ODS-3（150 mm×4.6 mm, 5 μm）, 流动相：0.01M KH2PO4水溶液（用KOH溶液调至pH=7.0）-乙腈（20∶80）, 流速：1.2 ml/min, 检测波长：230 nm,柱温：30 ℃, 进样量：20 μl。以峰面积（A）对质量浓度（C）进行线性回归, 结果表明在测定浓度为5.6～160 μg/ml的浓度范围内具有良好的线性关系。分别取盐酸鲁拉西酮对照品及样品溶液, 加流动相溶解并定量稀释制成每1毫升中约含80 μg的溶液进行测定, 按外标法进行浓度计算, 测得质量浓度（mg/ml）后转换成摩尔溶解度χ（mol/L）。

2 结果

2.1 溶解度测定结果 用上述试验方法分别测定了盐酸鲁拉西酮在4种不同溶剂不同温度下的溶解度, 试验结果表明：①盐酸鲁拉西酮在上述4种溶剂中的溶解度大小为：甲醇>乙醇>异丙醇>环己烷；②盐酸鲁拉西酮在上述4种溶剂中的溶解度均随温度升高而增加, 其中甲醇和乙醇的增加趋势尤为明显；③在上述4种溶剂中, 盐酸鲁拉西酮在甲醇中的溶解度最大, 在环己烷中的溶解度最小。

根据相似相容原理, 推测由于鲁拉西酮·盐酸和甲醇均含有氢键, 结构具有相似性使得溶解度增加, 而随着溶剂分子式结构中碳原子数逐渐增加, 溶解度逐渐降低。试验结果见图1。

图1 盐酸鲁拉西酮在不同溶剂及不同温度下的溶解度

2.2 不同模型拟合结果 结合固液溶解平衡模型的适用范围, 分别采用多项式经验方程、理想溶液模型以及Apelblat方程模型对盐酸鲁拉西酮溶解度的实验值进行拟合, 通过内插值与实验值的标准偏差rmsd考察拟合误差。

拟合结果表明：①理想溶液模型的相关系数较小（在溶剂环己烷中的r2值为0.9251）, 内插结果与实验值的拟合误差较大（在甲醇中的标准偏差为2.65）, 提示与理想溶液之间存在较大的差距；②Apelblat方程模型以及多项式经验方程的相关系数较大（r2值均>0.99）, 内插结果与实验值的拟合误差较小（标准偏差均<0.5）, 提示Apelblat方程模型所做的溶质分子和溶剂分子形成络合物的假设是合理的, 提示在多项式经验方程中温度是影响溶解度的主要因素；③通过溶解度数据的关联拟合, 可以由少数的实验点得到完整的溶解度曲线,关联得到的数学模型可以方便地用于溶解度的模拟计算。

2.2.1 多项式经验方程 多项式经验方程用于溶解度数据的关联是基于以下认识［5］：在溶剂、溶质和压力等因素确定时, 溶解度由温度决定, 假设溶解度是随温度连续变化的,则溶解度χ与温度T变化关系可用方程“（1）”来表示, 不同溶剂的多项式经验方程的回归结果, 见表1。

其中, χ代表溶解度, T代表绝对温度, a、b、c、d代表方程系数, r2代表相关系数。

2.2.2 理想溶液模型 理想溶液模型是根据热力学原理描述固液相平衡普遍适用的溶解度方程［6］, 溶解度χ与温度T变化关系可用方程“（2）”来表示, 不同溶剂的理想溶液模型的回归结果, 见表2。

其中, χ代表溶解度, T代表绝对温度, A、B代表方程系数, r2代表相关系数。

2.2.3 Apelblat方程模型 Apelblat溶解度模型是在假设溶质分子和溶剂分子形成络合物的前提下由Clausius Clapeyron方程推出的［5］, 溶解度χ与温度T变化关系可用方程（3）来表示, 不同溶剂的Apelblat溶解度模型的回归结果, 见表3。

lnχ=A/T+B+ClnT （3）

其中, χ代表溶解度, T代表绝对温度, A、B、C代表方程系数, r2代表相关系数。

2.2.4 内插结果与讨论 依据上述3种模型回归结果进行相应时间点的溶解度计算, 通过内插值与实验值的标准偏差rmsd考察拟合误差, rmsd计算公式用方程式“（4）”来表示［4］,具体结果, 见表4。

其中, n是实验点数目, χical和χi分别代表计算值和实验值。

表1 多项式经验方程参数

表2 理想溶液模型参数

表3 Apelblat 方程模型参数

表4 不同方程的内插值结果

3 小结

本文测定了盐酸鲁拉西酮在甲醇、乙醇、异丙醇和环己烷中的溶解度, 并采用多项式经验方程、理想溶液模型以及Apelblat方程模型拟合。实验得到的溶解度数据及关联结果对化合物制备和晶型筛选以及片剂制备工艺研究具有较大的指导意义。

［1］ Hussar DA, Shah A.New drugs, azilsartan medoxomil, belimumab, and lurasidone hydrochloride.J Am Pharm Assoc, 2011, 51（3）:444-447.

［2］ Babu J, Kumar S.Crystalline forms of Lurasidone Hydrochloride.WO 2012/107890 A2.2012.08.16.

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［6］ 许红霞, 姜林锟, 王利生.伊维菌素在醇及醇-水混合溶剂中溶解度的测定与关联.南京理工大学学报, 2014, 38（1）:173-180.

Solubility of Lurasidone HCl in different solvents at temperatures

LIU Yan-hong, FANG Zhi, LIU Honghua, et al.
Wuhan humanwell pharmaceutical co., LTD, Hubei Wuhan 430206

Objective To determine the solubilities of Lurasidone·HCl in methanol, ethanol,isopropanol and cyclohexane at temperatures from （288.15 to 323.65） K under atmospheric pressure.Method The concentrations of Lurasidone·HCl in different solvents were analyzed by HPLC method, and the experimental results were associatied by Polynomial equation, Ideal solution and Apelblat equation.Results The solubilities of Lurasidone·HCl in different solvents were in the following order: methanol>ethanol>isopropanol>cyclohexan e, and were increasing with temperatures in methanol, ethanol, isopropanol and cyclohexane.The solubility results showed good agreement with Polynomial equation and Apelblat equation.Conclusions The solubility data and related experimental results had significance for the preparation of polymorph screening and tablets process.

Lurasidone·HCl; solubility; association model

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.10.191

2014-12-30］

430206 武汉人福药业有限责任公司

刘艳红