醛固酮合成酶基因多态性与慢性心力衰竭患者血清醛固酮水平的关系研究

季乃军 蓝翔 陈东海 童丽军 罗伟俊 李付远 胡昌盛

醛固酮合成酶基因多态性与慢性心力衰竭患者血清醛固酮水平的关系研究

季乃军 蓝翔 陈东海 童丽军 罗伟俊 李付远 胡昌盛

目的探讨醛固酮合成酶（CYP11B2）基因多态性与慢性心力衰竭(CHF)患者血清醛固酮水平的关系。方法选择62例慢性心力衰竭(CHF)患者和30例非心血管疾病患者，采用聚合酶链反应和限制性酶切方法检测CYP11B2基因-344C/T多态性，放射免疫法测定血清醛固酮水平。结果62例CHF患者中，CYP11B2-344C/T基因多态性分型为：TT型42例（67.7%），CT型17例（27.4%），CC型3例（4.8%），CHF组与对照组CYP11B2-344C/T基因多态性分型构成比差异无统计学意义（P＞0.05）。根据NYHA心功能分级，Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级间的CYP11B2-344C/T基因多态性分型构成比差异亦无统计学意义（P＞0.05）。TT型患者血清醛固酮水平显著高于CT/CC型患者[(168.3±54.4)ng/L、（119.9±38.1）ng/L，t=3.575，P＜0.01]。结论CHF患者中，CYP11B2-344C/T基因多态性TT型血清醛固酮水平显著增高。

慢性心力衰竭；醛固酮合成酶（CYP11B2）基因；醛固酮

醛固酮合成酶（CYP11B2）基因-344C/T多态性研究关注的热点在高血压病，也涉及动脉硬化和冠心病等，但较少有慢性心力衰竭（CHF）相关内容。本研究对CHF患者进行了CYP11B2基因-344C/T多态性检测，并测定了血清醛固酮水平，以探讨CHF患者CYP11B2基因多态性与血清醛固酮水平变化相关性，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料选择2008年1月至2010年12月入住我院心脏中心的CHF患者62例（CHF组），其中男性35例，女性27例，年龄36～86（63.22± 17.66）岁。临床诊断：冠心病26例，扩张型心肌病16例，高血压心脏病12例，风湿性心脏病8例。NYHA心功能分级：Ⅱ级16例，Ⅲ级24例，Ⅳ级22例。选择同期在本院健康体检中确认为基本健康者30例为对照组，其中男性18例，女性12例，年龄33～85（62.91±16.20）岁。两组排除标准：已知对血清醛固酮有明确影响的其它疾病，合并严重肝、肾功能损害者，在入选2周内使用或可疑使用过对血清醛固酮有影响的药物或制剂者。两组性别、年龄比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 CYP11B2基因-344C/T多态性测定采用聚合酶链反应（PCR）和限制性酶切方法检测所有患者的CYP11B2基因-344C/T多态性,按CC、CT和TT 3种基因型分类。

1.2.2 醛固酮水平测定采用放射免疫法测定血清醛固酮水平（放射免疫药盒由上海生物制品所提供），以GC-1200型γ放射免疫计数仪计数，醛固酮的批内变异系数为＜8%，批间变异系数为＜10%。

1.3 统计学处理采用SPSS18.0统计软件，计量资料以表示，组间比较采用t检验；计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 两组CYP11B2基因-344C/T多态性检测结果见表1。

表1 两组CYP11B2基因-344C/T多态性检测结果[例（%）]

由表1可见，CHF组与对照组CYP11B2-344C/T基因多态性分型构成比差异无统计学意义（χ2= 3.966，P＞0.05）。不同NYHA心功能分级的CYP11B2-344C/T基因多态性分型构成比差异亦无统计学意义（χ2=2.482，P＞0.05）。

2.2 TT、CT和CC 3种基因型患者血清醛固酮水平比较由于CC型患者例数过少，按统计学常规处理方式，合并在TC型患者中。TT型（42例）患者血清醛固酮水平（168.3±54.4）ng/L，显著高于TC/CC型（20例）患者（119.9±38.1）ng/L（t=3.575，P＜0.01）。

3 讨论

醛固酮是体内最重要的盐皮质激素，主要调节水盐平衡，在高血压病发生发展中起着极其重要的作用，也直接影响心血管系统[1-2]。醛固酮拮抗剂在CHF患者中的应用得到了充分的关注，“金三角”治疗的理念被写入了指南[3-5]。CYP11B2是醛固酮合成的关键酶，其基因多态性可能影响醛固酮的合成，醛固酮可刺激成纤维细胞增生促进心脏的胶原组织合成，影响左心室结构和功能，进而对心血管系统产生病理生理作用。CYP11B2的表达主要受血管紧张素Ⅱ和血清钾调节，CYP11B2-344C/T基因被认为是高血压病的候选基因，其与高血压病的相关性研究较多，特别是TT基因型患者，可能与血压水平、心室重构-心室肥厚等直接相关[6-7]。醛固酮能直接作用于心脏的盐皮质激素受体，促进心室纤维化和心室重构，醛固酮也参与了动脉粥样硬化，影响心血管疾病的病理生理过程，因而从理论上推断CYP11B2-344C/T基因多态性也与此相关[8-9]。目前的研究结果并不一致，刘冬等[10]Meta分析认为无论是高血压人群或是不同种族人群，CYP11B2-344C/T基因多态性与左心室肥厚无关。马宝新等[11]Meta分析认为中国人的CYP11B2基因多态性与原发性高血压左心室肥厚无关，但还需要更多的研究进一步来验证。Amir等[12]研究认为CYP11B2-344C/T基因多态性是心力衰竭患者发生心房颤动的独立危险因素，CC基因型发生心房颤动的风险明显升高。

范煜东等[13]从心外科手术中收取心功能不全患者得心肌标本，以健康心肌作为对照，用RT-PCR的方法测定心肌组织中CYP11B2基因和盐皮质激素受体基因的表达，结论认为在重度心力衰竭时，心肌组织CYP11B2基因被激活表达增高，CYP11B2基因的表达与心功能不全的程度相关，CHF时，心肌组织盐皮质激素受体基因表达下调。A-HeFT研究354例非裔美国人的心力衰竭患者，TT型218例（61.6%），TC型114例（32.2%），CC型22例（6.2%）[14]。本组62例CHF患者中，CYP11B2-344C/T基因多态性分型为：TT型42例（67.7%），TC型17例（27.4%），CC型3例（4.8%），与对照组比较，分型构成比差异无统计学意义。对不同NYHA心功能分级的患者进行分析，CYP11B2-344C/T基因多态性分型构成比差异无统计学意义。TT型与TC/CC联合者血清醛固酮水平比较，前者显著高于后者（P＜0.01）。笔者认为人类基因分型，主要取决于人种人群，但也存在着个体及地域分布的差异，不同疾患存在着不同基因组及变异，本文观察的CHF组与对照组均属于同一地域人群，CYP11B2-344C/T基因分型构成比差异无统计学意义，符合上述情况。本组CHF患者中，TT型多于TC型，TC型多于CC型，构成例数情况与AHeFT研究[15]中非裔美国人相似，似乎提示TT型与CHF有较大关联，但本组仍无统计学意义，同样其基因分型构成在不同NYHA心功能分级患者也无统计学意义，其结果可能反映了CHF患者CYP11B2-344C/T基因基本变化，但也可能受限于样本数及抽样人群等因素。CHF患者中，TT型醛固酮水平显著高于TC/CC型联合者，符合其基本病理生理改变，可能是CYP11B2过度表达的一个佐证。

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The association between aldosterone synthase gene polymorphism and serum aldosterone level in patients with chronic heart failure

JI Naijun,LAN Xiang,CHEN Donghai,et al.
The Heart Center of Lishui City Hospital,The Sixth Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University,Lishui 323000，悦hina

LAN Xiang,E-mail address:cash259@hotmail.com

ObjectiveTo investigate the association between aldosterone synthase（CYP11B2）gene polymorphism and serum aldosterone（ALD）level in patients with chronic heart failure(CHF).MethodsThe-344C/T polymorphism of CYP11B2 was analyzed by polymerase chain reaction and restriction enzyme digestion and serum ALD level was measured by radioimmunoassay in 62 CHF patients and 30 patients without cardiovascular disease.ResultsAmong 62 CHF patients,42 cases had the TT genotype(67.7%),17 cases had the CT genotype(27.4%)and 3 cases had the CC genotype(4.8%).There was no significant difference of-344C/T polymorphism of CYP11B2 between CHF and control group and among NYHA class II,III and IV.The serum ALD level was significantly higher in the TT genotype group than in CT/CC genotype combination group（168.3±54.4 ng/L vs 119.9±38.1 ng/L,t=3.575，P＜0.01）.ConclusionSerum ALD level increases significantly in CHF patients with the TT genotype.

Chronic heart failure;Aldosterone synthase（CYP11B2）gene;Aldosterone

2014-10-09）

（本文编辑：马雯娜）

323000温州医科大学附属第六医院、丽水市人民医院心脏中心

蓝翔，E-mail：cash259@hotmail.com