CYP2C19基因多态性对兰索拉唑治疗胃溃疡临床疗效及不良反应的影响

张 韬,辛 汉,矫 正,辛永宁,张 红,夏春华,徐文炜,熊玉卿

(1.青岛市立医院a.药学部； b.消化内科， 山东 青岛 266071； 2.南昌大学临床药理研究所，南昌 330006)

CYP2C19基因多态性对兰索拉唑治疗胃溃疡临床疗效及不良反应的影响

张 韬1a,辛 汉1a,矫 正1a,辛永宁1b,张 红2,夏春华2,徐文炜2,熊玉卿2

(1.青岛市立医院a.药学部； b.消化内科， 山东 青岛 266071； 2.南昌大学临床药理研究所，南昌 330006)

目的 研究CYP2C19基因多态性对兰索拉唑治疗胃溃疡临床疗效及不良反应的影响。方法对127例胃溃疡患者采用PCR-RFLP方法对其进行CYP2C19 G681A突变位点的基因分型，均采用兰索拉唑肠溶胶囊+阿莫西林胶囊+枸橼酸铋钾胶囊三联疗法治疗，比较CYP2C19不同基因型治疗后临床疗效与不良反应发生率的差异。结果127例胃溃疡患者CYP2C19基因野生型纯合子GG、突变型杂合子GA、突变型纯合子AA基因频率分别为41.73%(53/127)、49.61%(63/127)、8.66%(11/127)。不同基因型患者治疗后临床总有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)；野生型纯合子GG组不良反应发生率明显低于突变型杂合子GA组(P<0.05)，突变型杂合子GA组不良反应发生率明显低于突变型纯合子AA组(P<0.05)。结论在临床应用兰索拉唑时应密切关注CYP2C19基因多态性引起的不良反应率的改变，根据基因型推荐合适临床应用剂量。

CYP2C19； 基因多态性； 兰索拉唑； 胃溃疡； 临床疗效； 不良反应

CYP2C19是CYP450家族中最重要的药物代谢酶之一，主要存在于肝脏内，其基因多态性可引起药物代谢的个体间差异[1]。CYP2C19 G681A是亚洲人群中较为常见的突变位点[2]，该位点突变可导致CYP2C19酶活性降低，药物消除减慢，从而使药物血药浓度增高，药物疗效及不良反应发生改变，甚至产生较为严重的毒副作用。胃溃疡是一种常见的消化系统疾病，其发生与胃酸过量分泌，黏膜防御力降低及幽门螺杆菌感染等因素有关[3]。兰索拉唑(lansoprazole)是一种新型的质子泵(H+-K+-ATP酶)抑制剂，能够有效地阻滞由多种化学介质引起的胃酸分泌，常与抗生素、铋剂联用组成三联疗法治疗胃溃疡。兰索拉唑主要在肝脏中被CYP2C19和CYP3A4代谢，临床给药后血药浓度个体差异较大，峰值浓度可相差10倍左右。为探讨CYP2C19基因多态性对兰索拉唑临床疗效及不良反应发生的影响，笔者考察了兰索拉唑治疗CYP2C19 G681A位点野生型个体与突变型个体胃溃疡的临床疗效及安全性，报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2012年6月至2014年6月青岛市立医院收治的胃溃疡患者127例，男80例，女47例，年龄18～57岁。均因腹痛、腹胀、厌食、嗳气反酸、饥饿、黑便等前来就诊，经胃镜检查确诊为胃溃疡。患者既往均无胃癌、胃切除史及其他慢性疾病史。

1.2 研究方法

1.2.1 仪器与试剂

凝胶成像仪(美国BIO-RAD)，基因扩增仪(杭州朗基科学仪器有限公司)；电泳仪(北京市六一仪器厂)，全血基因DNA快速提取试剂盒、SuperMix、DNA Marker(北京全式金生物科技有限公司)。

1.2.2 CYP2C19 G681A突变位点的基因分型

用全血基因DNA快速提取试剂盒对127例患者的外周血样品进行DNA抽提，DNA样品置-20 ℃冰箱保存。

采用PCR-RFLP方法进行基因分型。PCR反应体系：加入提取后的DNA 8 μL、上游引物(5'-AAT TAC AAC CAG AGC TTG GC-3')和下游引物(5'-TAT CAC TTT CCA TAA AAG CAA G-3')各1、12.5 μL super Mix(DNA聚合酶及反应缓冲液)，其余用超纯水加至25 μL；预变性94 ℃ 5 min，变性94 ℃ 45 s，退火56 ℃ 45 s，延伸72 ℃ 45 s，共30循环，最终延伸72 ℃5 min。RFLP反应体系：含PCR扩增产物 6 μL、NEBuffer 2 μL、Sma I 1μL、其余用纯水加至20 μL。RFLP反应条件：37 ℃水浴锅中消化2 h；制备2%的琼脂凝胶后开始点样，进行电泳分离，约40 min后取出凝胶置于凝胶成像系统下拍照。

1.2.3 给药方案

给予兰索拉唑肠溶胶囊(天津武田药品有限公司，30 mg·粒-1)口服，1粒·次-1，每日2次，于早晚餐前30 min服用；阿莫西林胶囊(珠海联邦制药股份有限公司，0.25 g·粒-1)口服，2 粒·次-1，每日3次，饭前30 min服用；枸橼酸铋钾胶囊(丽珠集团丽珠制药厂，0.3 g·粒-1)口服，2粒·次-1，每日2次，于早晚餐前30 min服用。2周后停用阿莫西林胶囊和枸橼酸铋钾胶囊，兰索拉唑肠溶胶囊维持治疗4周。

1.2.4 观察指标与评价标准

患者治疗4周后胃镜检查病变部位康复情况，评价其临床疗效，并观察治疗期间药物不良反应发生情况。临床疗效标准：治愈为胃镜下见溃疡灶全部愈合，腹痛、腹胀、厌食、嗳气反酸、饥饿、黑便等临床症状均完全缓解；好转为胃镜下见溃疡灶愈合>50%，腹痛、腹胀、厌食、嗳气反酸、饥饿、黑便等临床症状部分缓解；无效为胃镜下见溃疡灶愈合<50%或无进展，腹痛、腹胀、厌食、嗳气反酸、饥饿、黑便等临床症状无明显缓解甚至加重。

1.3 统计学方法

采用SPSS16.0统计软件，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CYP2C19 G681A基因检测结果

CYP2C19基因野生型纯合子GG、突变型杂合子GA、突变型纯合子AA基因频率分别为41.73%(53/127)、49.61%(63/127)、8.66%(11/127)。

2.2 不同基因型临床疗效比较

CYP2C19不同基因型患者治疗后临床总有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 不同基因型临床疗效比较 例

2.3 不同基因型不良反应发生情况比较

治疗期间主要不良反应有腹泻、腹胀、腹痛、恶心、头痛头晕、肌肉酸痛、心悸等，野生型纯合子GG、突变型杂合子GA组、突变型纯合子AA组不良反应发生率分别为18.9%、27.0%、63.6%，野生型纯合子GG组不良反应发生率明显低于突变型杂合子GA组(P<0.05)，突变型杂合子GA组不良反应发生率明显低于突变型纯合子AA组(P<0.05)。

3 讨论

年龄、性别、疾病、遗传基因等因素均可产生药物效应个体差异，其中遗传基因多态性是导致药物效应个体差异的重要因素。本研究对127例胃溃疡患者进行的CYP2C19 G681A位点基因分型结果发现，53例为野生型纯合子GG，74例为突变型个体，其中有11例为突变型纯合子，占总量8.66%，这略低于文献[4]报道的中国人群中CYP2C19突变型纯合子发生率15%～23%，产生的原因可能与本研究样本数不够或对象选取均为胃溃疡患者有关。

由于基因突变导致CYP2C19酶活性的减低，因此突变型个体在接受由该酶代谢药物进行常规治疗时，药物体内药动学、药效学均有可能发生改变。本研究前期药代动力学试验研究[5]发现，受试者在给予30 mg兰索拉唑后其主要药代动力学参数如AUC0-t、AUC0-∞基因突变组的值均显著高于基因野生组，而CLz则明显低于基因野生组，突变型个体AUC0-t、AUC0-∞、CLz分别相当于野生型个体的2.381、2.572、0.428倍。因此CYP2C19基因多态性是导致兰索拉唑体内血药浓度个体差异性的重要因素之一。

本研究进一步探讨由基因多态性所导致的兰索拉唑的药代动力学特性的改变引起的其疗效和不良反应发生的个体差异，结果显示，CYP2C19不同基因型患者治疗后临床总有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)，表明兰索拉唑在不同基因型患者体内均可到达有效治疗浓度。然而，不同基因型患者不良反应发生情况却有显著差异，野生型个体的不良反应发生率明显低于突变型个体。因此笔者建议在临床应用兰索拉唑时应密切关注CYP2C19基因多态性引起的不良反应率的改变，根据基因型推荐合适临床应用剂量。

[1] Bertilsson L.Metabolism of antidepressant and neuroleptic drugs by cytochrome p450s:clinical and interethnic aspects[J].Clin Pharmacol Ther，2007,82(5):606-609.

[2] De Morais S M,Wilkinson G R,Blaisdell J,et al.The major genetic defect responsible for the polymorphism of S-mephenytoin metabolism in humans[J].J Biol Chem,1994,269(22):15419-15422.

[3] 陈志辉,侯艳婷,刘胜雄,等.伴托拉锂联合铝碳酸镁治疗消化性溃疡的疗效观察[J].山东医药,2009,49(29):49-50.

[4] Xiao Z S,Goldstein J A,Xie H G,et al.Differences in the incidence of the CYP2C19 polymorphism affecting theS-mephenytoin phenotype in Chinese Han and Bai populations and identification of a new rare CYP2C19 mutant allele[J].J Pharmacol Exp Ther,1997,281(1):604-609.

[5] 严非,夏春华,熊玉卿,等.CYP2C19基因多态性对中国人体内兰索拉唑药代动力学及其5-羟基代谢通路的影响[J].中国临床药理学与治疗学,2011,16(12):1397-1402.

(责任编辑：况荣华)

2014-12-29

国家十二五重大专项课题(2011ZX09302-007-03)

矫正，药师， E-mail：peter_jiao@sina.com。

R573.1

A

1009-8194(2015)08-0007-02

10.13764/j.cnki.lcsy.2015.08.003