雷公藤多苷片辅治原发性膜性肾病的疗效及对凝血纤溶系统、内皮细胞功能的影响

冯四平，王治国，安文军，张席军



论著·临床

雷公藤多苷片辅治原发性膜性肾病的疗效及对凝血纤溶系统、内皮细胞功能的影响

冯四平，王治国，安文军，张席军

目的 观察雷公藤多苷片辅助治疗原发性膜性肾病(IMN)的疗效及对凝血纤溶系统、内皮细胞功能的影响。方法 选取2012年6月—2014年7月接受治疗的IMN患者240例，按入院顺序随机分为2组，对照组120例采用小剂量激素等综合治疗方案，观察组120例在对照组基础上加用雷公藤多苷片治疗(20 mg口服，3次/d)。随访6个月，观察对比2组疗效及不良反应，测定2组24 h尿蛋白定量、血清白蛋白(Alb)、总胆固醇(TC)以及三酰甘油(TG)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)含量，并检查2组患者治疗前后血浆中组织纤溶酶原激活因子(t-PA)、I型纤溶酶原激活因子抑制因子(PAI-I)以及内皮素-I(ET-I)水平。结果 观察组总有效率为87.50%，明显高于对照组的54.17%(χ2=32.27，P<0.05)。治疗后2组24 h尿蛋白、TC、TG明显低于治疗前，而Alb高于治疗前(P<0.05)；且观察组改善情况均优于对照组(P<0.05)。观察组治疗后PAI-I和ET-I均明显降低，t-PA明显升高(P<0.05)，对照组治疗前后t-PA、PAI-I、ET-I等3项指标差异均无统计学意义(P>0.05)，2组治疗后比较差异亦具有统计学意义(P<0.05)。结论 雷公藤多苷片辅助治疗IMN安全有效，能够改善凝血纤溶系统以及保护细胞内皮功能。

原发性膜性肾病；雷公藤多苷片；疗效；凝血纤溶系统；内皮细胞功能

原发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)多见于中老年男性，是成人肾病综合征的常见病因，其发病机制尚未完全阐明。典型病理特点为免疫复合物沉积在肾脏上皮下，肾小球毛细血管袢增厚。临床表现以大量蛋白尿、低蛋白血症为主，伴明显代谢紊乱。IMN一直是肾脏病治疗的难点，迄今为止仍无公认有效的治疗措施。雷公藤多苷是雷公藤的提取物，其在多种肾小球疾病的治疗中疗效显著，具有较强的免疫抑制效应，且不良反应少[1]。为此，现观察雷公藤多苷片辅助治疗IMN的疗效及对凝血纤溶系统、内皮细胞功能的影响，旨在为临床治疗方案的选择提供理论依据，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2012年6月—2014年7月经我院治疗的IMN患者240例，其中男150例，女90例，年龄18～66(45.7±10.3)岁。240例患者按入院顺序随机分为观察组和对照组，每组120例。2组临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。纳入本研究患者对所患疾病及治疗方案均有了解，并签署知情同意书。

1.2 选择标准 纳入标准：IMN患者均经肾活检病理证实[2]；收缩压>150 mm Hg，舒张压>100 mm Hg；其他心血管疾病包括：高血脂、冠状动脉粥样硬化、心绞痛、心律失常。肾小管间质病变程度根据间质纤维化病变程度进行分度，轻度<25%，中度25%～50%，重度>50%；病理分期I～III期；尿蛋白定量>3.5 g/d，血清白蛋白(Alb)<30 g/L，血清肌酐(SCr)<15 mg/L(132.6 μmol/L)，血清肌酐清除率(CCr)≥90 ml/·min-1·1.73m-2；血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)治疗3个月仍无效者。排除标准：近1个月接受过细胞毒性药物、免疫抑制剂等药物治疗；有系统性红斑狼疮、肝炎病毒感染、肿瘤等疾病，并排除有机溶剂、重金属中毒、非固醇类抗炎药物等所致的膜性肾病；伴发严重心功能不全、重度感染、肝肾功能障碍以及内分泌系统失调等并发症。

1.3 治疗方法 对照组：采用低盐低脂优质蛋白饮食，避免剧烈活动，保持良好心情。小剂量醋酸泼尼松片(天津药业集团新郑股份有限公司生产)0.5 mg·kg-1·d-1口服，最大剂量30 mg/d，8周后每2周隔日减量5 mg，逐步减量至6个月后维持在10 mg/d。另外给予抗血小板聚集、保护胃黏膜、补钙、降脂等对症治疗，根据病情应用利尿、抗感染等治疗。观察组：在对照组治疗的基础上，给予雷公藤多苷片(浙江普洛康裕天然药物有限公司生产)20 mg口服，每天3次。疗程均为6个月。

1.4 观察指标 每月随访1次，共随访6个月。治疗前及治疗6个月，分别测定2组血脂、Alb、24 h尿蛋白定量、肝肾功能。具体的观察指标包括：24 h尿蛋白定量、Alb、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)。取患者尿液，采用全自动生化分析仪检测24 h尿蛋白定量，方法为免疫比浊法；用真空采血管采取2组患者空腹静脉血标本，采用全自动生化分析仪(雅培AEROSET，试剂由北京中生公司提供)测定Alb、TC、TG、ALT及AST，其中Alb采用溴甲酚绿比色法测定，TC、TG采用免疫比浊法进行测定，ALT及AST采用IFCC法。检验方法严格按照试剂说明书进行。并检查2组患者治疗前后血浆中组织纤溶酶原激活因子(t-PA)、I型纤溶酶原激活因子抑制因子(PAI-I)以及内皮素-I(ET-I)水平。t-PA、PAI-I、ET-I检测采用酶联免疫吸附试验(ELISA)。ELISA试剂盒均购自上海凯博生化试剂有限公司，检验方法严格按照试剂说明书进行。

1.5 疗效判定标准[3]完全缓解：临床症状消失，尿蛋白定量<0.3 g/24 h，Alb> 30 g/L、肾功能检测结果正常；显著缓解：临床症状消失，尿蛋白定量<1.5 g/24 h，Alb较前显著升高，肾功能检测结果正常。部分缓解：临床症状减轻，尿蛋白定量仍>1.5 g/24 h，但较前下降50%以上，Alb虽然较前升高，但仍<30 g/L，肾功能检测结果正常；无效：临床症状未改善，24 h尿蛋白定量下降不明显，肾功能异常。总有效率=完全缓解率+显著缓解率。

表1 2组临床资料比较

2 结 果

2.1 疗效比较 随访6个月，观察组完全缓解率、总有效率均明显高于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组疗效比较 [例(%)]

2.2 相关指标比较 治疗前24 h尿蛋白定量、Alb、TC以及TG含量2组比较差异均无统计学意义(t=0.45～2.41，P>0.05)；与治疗前比较，治疗后2组24 h尿蛋白定量、TC、TG水平均低于治疗前、Alb含量均高于治疗前(P<0.05)；观察组上述指标明显优于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)；ALT、AST治疗前后2组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

2.3 t-PA、PAI-I、ET-I比较 与治疗前比较，观察组治疗后t-PA明显升高、PAI-I和ET-I均明显降低(P<0.05)；对照组治疗前后t-PA、PAI-I、ET-I比较差异均无统计学意义(P>0.05)；且治疗后观察组t-PA明显高于对照组，PAI-I和ET-I明显低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后t-PA、PAI-I、ET-I水平

注：与对照组治疗后比较，aP<0.05

2.4 不良反应 用药后对照组空腹血糖升高2例，醋酸泼尼松减量后恢复正常;上呼吸道感染3例，经治疗后好转。观察组出现一过性恶心、呕吐5例、食欲下降2例，经对症处理后恢复正常。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(4.2% vs. 5.8%，χ2=0.35，P>0.05)。

3 讨 论

膜性肾病是成人肾病综合征的常见原因，分为原发性和继发性，前者多见，发病机制尚不明确，一般认为上皮侧原位免疫复合物形成和膜攻击复合物C5b-9的形成是造成局部组织损伤的原因[4]；后者常见因系统性红斑狼疮、肝炎病毒感染、恶性肿瘤、药物或毒物等继发原因引起。IMN病程进展复杂多变，反复发作，虽然也可以自行缓解，但远期完全缓解率并不高，对未经治疗的膜性肾病患者随访10～20年，其中50%～60%的患者进展至终末期肾病[5～7]，备受临床关注。

IMN主要临床表现为大量蛋白尿、低蛋白血症，而雷公藤多苷片能抑制多种细胞因子的产生[8]，抑制免疫复合物在肾小球内沉积，减轻肾小球炎性反应，改善肾小球滤过膜的通透性，诱导T淋巴细胞的凋亡，清除氧自由基，阻断脂质过氧化反应，抑制系膜细胞增生，从而起到减少尿蛋白、血尿的作用[9～11]。研究显示，随着年龄的增长,成年人IMN患者血压、总胆固醇及低密度脂蛋白均明显增高，因此降低患者血脂水平也是治疗的关键[12～15]。

IMN常伴有高血压、高血脂以及代谢紊乱，患者血液流变异常，微循环障碍，凝血纤溶系统及内皮细胞功能也存在异常，t-PA和PAI-I是纤溶系统中极为重要的活性物质，t-PA来源于血管内皮细胞，具有溶解血管内血栓的作用，PAI-I与t-PA结合可使PAI-I失去活性，从而抑制纤溶系统的活性[16]。说明雷公藤多苷片可有效改善患者纤溶系统异常。ET-1系由肾小管分泌，其降解和重吸收均在肾小管，ET-1对血管具有强大的收缩作用，尤其是肾血管对其反应尤为敏感，因此尿中ET-1水平是肾脏受损的一个重要标志，ET-1增高可促进肾脏血管的收缩，使肾血流量减少，加重肾脏的缺血缺氧性损坏[17]。

目前对IMN的最佳治疗方案仍存在争议。单纯口服类固醇激素治疗对诱导缓解或保护肾功能均无明显效果，并不能改变IMN患者的长期预后[18]。而采用雷公藤多苷片辅助治疗IMN可在临床取得较好的疗效[19，20]。刘志红等[11]的研究也显示，雷公藤多苷片能有效减少膜性肾病患者蛋白尿，联合激素治疗疗效明显高于单用雷公藤多苷片治疗，且患者耐受性好，不良反应少。

表3 2组治疗前后各项指标比较

注：与对照组治疗后比较，aP<0.05

总之，雷公藤多苷片辅助治疗IMN安全有效，能够改善凝血纤溶系统以及保护细胞内皮功能，值得临床推广应用。

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Tripterygium wilfordii glycosides in treatment of idiopathic membranous nephropathy and effect on the coagulation fibrinolytic system and endothelial cell function

FENGSiping*,WANGZhiguo,ANWenjun,ZHANGXijun.*DepartmentofPharmacy,thePeople’sHospitalofYanan,ShanxiProvince,Yanan716000,China

Objective To observe the effect of tripterygium glycosides tablet adjuvant treatment of idiopathic membranous nephropathy (IMN) and the impact on blood coagulation fibrinolysis system and endothelial cells’ function.Methods From 2012 June to 2014 July, 240 IMN patients were randomly divided into 2 groups according to hospitalization order,120 cases in the control group

small dose of hormone and other comprehensive treatment, the observation group of 120 cases based on the treatment of control group, also received tripterygium wilfordii glycoside tablet (2 mg by oral,3 times/d). Follow up of 6 months, and the adverse reactions of 2 groups were observed and the curative effect of 2 groups were compared, 24 h urine protein, serum albumin (Alb), total cholesterol (TC) and three acyl glycerides (TG), alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST) levels were measured, and before and after treatment, plasma tissue plasminogen activator (t-PA), I type plasminogen activator inhibitor (PAI-I) and endothelin-1 (ET-1) level were checked in the 2 groups.Results Total effective rate of observation group was 87.50%, which was significantly higher than that of control group’s 54.17% (χ2=32.27,P<0.05). After treatment, 24 h urine protein TC, TG in the 2 groups were significantly lower than that before treatment, while Alb was higher than that before treatment; observation group were better than those in control group (P<0.05). The observation group after treatment, PAI-I and ET-1 were decreased, t-PA was increased significantly (P<0.05), before and after treatment in control group, t-PA, PAI-I, ET-1 did not show significant differences (P>0.05), after treatment, the 2 groups also showed statistically significant differences (P<0.05).Conclusion Tripterygium wilfordii glycosides tablet adjuvant therapy for IMN is safe and effective, and can improve the coagulation fibrinolysis system and protect endothelial cell function.

Idiopathic membranous nephropathy; Tripterygium wilfordii;Curative effect;Coagulation fibrindytic system;Endothelial cell function

716000 陕西省延安市人民医院药剂科(冯四平)，肾内科(王治国、安文军、张席军)

10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.05.009

2014-11-08)