α-糖苷酶抑制剂用于2型糖尿病患者的中国证据

北京中日友好医院内分泌科 苏杰英 张金苹

张金苹 北京中日友好医院内分泌科副主任医师。现任中华医学会糖尿病学分会血糖监测学组委员，中华医学会北京糖尿病学分会青年委员。主攻方向为糖尿病、甲状腺疾病、骨质疏松及代谢性骨病，特别是进行甲状腺结节细针穿刺诊断及病理读片。发表论著10余篇；在临床工作期间发表疑难病例讨论多篇。参与了十二五、市科委及国际合作等多项科研工作。

糖尿病是全球广泛关注的公共健康问题，我国的患者人数也呈快速增长，成为糖尿病第一大国。目前我国成人糖尿病和糖尿病前期患病率分别为9.7%和15.5%，患者人数已分别达9200万和1.48亿[1]。糖尿病的主要危害是其慢性并发症，特别是心血管疾病的风险显著增加。因此，减少糖尿病发生、延缓糖尿病发展进程、防治心血管疾病，就成为控制糖尿病的重点问题。在口服降糖药中，α-糖苷酶抑制剂以其独特的作用机制，在防治糖尿病及控制心血管疾病风险等方面均有一定作用，在我国应用多年来也获得了丰富的临床证据，在此做一简要介绍。

α-糖苷酶抑制剂在我国的应用

α-糖苷酶抑制剂在我国应用已有20年，在2型糖尿病防治指南中的地位不断提高，已成为指南推荐的2型糖尿病一线用药之一，临床应用也日趋广泛。最新研究[2]对IM S数据库进行分析，其中的中国数据来自于810家综合医院和208家专科医院，每家医院至少100张床的用药情况，从其中抽取约15%样本用以进行统计，结果显示，2002～2012年的10年间，α-糖苷酶抑制剂在中国医院应用的市场份额逐年增加，从10.5%增长至27.35%，而二甲双胍的市场份额稳定于33.22%～45.41%。α-糖苷酶抑制剂在我国应用越来越广泛，不仅由于其适合我国患者饮食结构的作用机制，也与不断丰富的临床研究结果证实其多方面的有效性相关。

α-糖苷酶抑制剂的作用机制和分类

α-糖苷酶抑制剂的主要机制是在小肠上段通过可逆性地抑制肠系膜刷状缘的α-糖苷酶，延缓α-糖苷酶将多糖(如淀粉、寡糖等)分解为单糖(主要为葡萄糖)，使葡萄糖的吸收减缓。这种抑制作用是可逆的，葡萄糖的吸收并未被阻断而是推迟，能够使餐后的高血糖下降，下餐前也不易出现低血糖，相当于“分餐”的作用。α-糖苷酶抑制剂也能使2型糖尿病患者餐后过高的胰岛素水平下降，甚至在一定程度上改善胰岛素敏感性[3]。此外，α-糖苷酶抑制剂能推进大量未消化的碳水化合物抵达低位小肠，该部位富含产生胰高糖素样肽-1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)的L细胞，因而能够刺激GLP-1分泌持续增加，刺激胰岛素释放，进而降低血糖浓度。我国一项研究给予24例初诊断2型糖尿病患者阿卡波糖单药治疗24周，治疗前后测定空腹GLP-1水平从(4.92±0.94)pmol/L增至(5.46±1.28)pmol/L，餐后2hGLP-1水平从(5.23±1.26)pmol/L增至(6.26±1.64)pmol/L，这种GLP-1水平的变化可能有助于进一步控制血糖[4]。上述作用机制使α-糖苷酶抑制剂能够有效控制餐后血糖，长期应用可改善糖化血红蛋白(Hemoglobin A1c，HbA1c)。为达到对α-糖苷酶的充分抑制，应在开始进餐时服用或吃第一口饭时嚼碎药物服用，且膳食中须含有一定比例的碳水化合物。

目前，临床常用的α-糖苷酶抑制剂有：①阿卡波糖：于1990年由德国拜耳制药公司开发上市，1995年在中国上市。它是一种假性四糖，可竞争性抑制葡萄糖淀粉酶、蔗糖酶、麦芽糖酶、糊精酶，从而延缓糖类物质分解为葡萄糖，经由肠黏膜吸收减慢；起始剂量是每次50mg，可加量至100mg。②伏格列波糖：由日本武田制药公司开发，1994年在日本上市，1999年在中国上市。它是一种选择性双糖酶抑制剂，主要抑制麦芽糖酶和蔗糖酶，在碳水化合物消化的最后一步，使双糖分解为单糖的过程受阻。它具有活性高，用药剂量小，对α-糖苷酶选择性较高等特点；起始剂量每次0.2mg，可加量至0.3mg。③米格列醇：是拜耳公司研发的第三代α-糖苷酶抑制剂，1997年上市，但未在我国上市。它是一种假单聚糖，作用广泛，对各种α-葡萄糖苷酶均有强烈抑制作用，对麦芽糖酶和蔗糖酶的抑制作用强于阿卡波糖，对淀粉酶无抑制作用。

α-糖苷酶抑制剂用于2型糖尿病患者的中国证据

α-糖苷酶抑制剂中阿卡波糖在我国上市最早，应用最为广泛，我国进行的相关临床研究和循证医学证据也最为充分。将阿卡波糖作为主要研究用药的临床研究贯穿糖尿病前期至2型糖尿病的整个病程，在糖尿病的发生发展的各阶段均显示了积极的治疗作用。

1. α-糖苷酶抑制剂用于预防糖尿病

糖耐量减低(impaired glucose tolerance，IGT)是糖尿病前期状态。大庆研究[5]随访20年结果显示，未经干预的IGT者平均每年糖尿病的发生率为11%，20年累积发生风险为93%，因此IGT的干预治疗是减少糖尿病发生的主要措施。干预治疗最简便的是生活方式干预，但不易长期坚持，应用药物干预更为可靠。我国的前瞻性研究[6]将321例IGT者分为对照组、饮食加运动组、阿卡波糖(每次50mg，每日3次)组和二甲双胍组(每次0.25g，每日3次)。随访3年后，各组每年糖尿病发病率分别为对照组11.6%、饮食加运动组8.2%、阿卡波糖组2.0%、二甲双胍组4.1%，显示了阿卡波糖较二甲双胍和生活方式干预降低中国人糖尿病发生风险更为显著。此后进行的阿卡波糖(拜唐苹)中国IGT适应证注册研究[7]中，中国IGT患者采用阿卡波糖50mg每日3次治疗16周后，可以明显降低餐后血糖、甘油三酯水平，并使体重下降，一定程度上减少IGT向糖尿病转化。阿卡波糖上市后的监测研究[8]中，观察2550名2型糖尿病和IGT者平均13.9个月，结果2型糖尿病患者HbA1c下降1.4%；IGT者血糖也有明显下降，HbA1c下降达0.9%。针对我国患者的临床研究充分显示出阿卡波糖控制IGT发展、延缓糖尿病进程、预防糖尿病的重要作用。

2. α-糖苷酶抑制剂单药治疗

单独应用α-糖苷酶抑制剂可使H b Alc下降0.5%～1.4%[9]。α-糖苷酶抑制剂独特的作用机制决定了其作用效果与饮食中的碳水化合物含量相关。东西方饮食结构差异明显，应用α-糖苷酶抑制剂的降糖效果也有所不同。一项对46篇文献的荟萃分析[10]结果显示，去除安慰剂效应后，应用阿卡波糖的东方饮食糖尿病患者HbA1c下降的绝对值为1.26%，而西方饮食患者HbA1c下降仅0.62%，可见阿卡波糖在东方的高碳水化合物饮食结构能发挥更好的降糖作用，极为适合我国的2型糖尿病患者。

阿卡波糖单药治疗的最经典的RCT研究当属杨文英教授等[11]开展的中国新诊断2型糖尿病初始治疗方案的探讨研究，简称MARCH研究。这是为期48周的随机、开放标签、非劣效研究，共入选我国11个中心的784例初诊断2型糖尿病患者，随机给予阿卡波糖300mg/d或二甲双胍1500mg/d。治疗24周后如果血糖未达到控制目标，则加用其他治疗至48周。24周末阿卡波糖组和二甲双胍组HbA1c下降分别为1.17%和1.19%；48周结束时两组HbA1c下降分别为1.11%和1.12%。对HbA1c＜7%、7%～8%和＞8%三个亚组分析显示，三组患者疗效无差别，体现了整体的非劣效性。标准餐结果也显示，24周及48周时阿卡波糖治疗组对胰岛素分泌改善更为明显。进一步分析MARCH研究[12]数据，将所有患者按照体质指数(body mess index，BM I)分为正常体重组(BM I＜24kg/m2)、超重组(BM I 24～28kg/m2)和肥胖组(BM I≥28kg/m2)。结果显示，不同体重组应用阿卡波糖和二甲双胍治疗后HbA1c降幅和HbA1c≤6.5%的比例无明显差别，并且各组腰围、臀围、体重、BM I均有明显下降。MARCH研究是首项阿卡波糖与二甲双胍头对头比较治疗中国新诊断2型糖尿病患者的大型研究，证实了对于初诊断2型糖尿病患者应用阿卡波糖或二甲双胍作为起始治疗能获得相似的降糖效果，临床工作中可以根据患者情况制定个体化治疗方案。

还有多项阿卡波糖与其他口服降糖药进行比较的研究。潘长玉教授等[13]进行的随机、双盲、多中心研究比较了661例2型糖尿病患者使用阿卡波糖每次100mg、每日3次或维格列汀每次50mg、每日2次单药治疗24周的有效性和耐受性。结果显示，二者空腹血糖及HbA1c下降幅度相当，而阿卡波糖组较维格列汀组有更好的体重获益。另外一项研究[14]中，来自于中国4家医院的103例2型糖尿病患者，应用阿卡波糖50mg每日3次或那格列奈120mg每日3次，共2周。该研究应用持续动态血糖监测(continuous glucose monitoring system，CGMS)计算两组餐后血糖曲线下面积、血糖峰值均明显下降，并且评估血糖波动的各项指标均明显改善，显示了二者对于血糖稳定性的作用。另一项为期4周应用阿卡波糖和那格列奈的研究[15]也显示了二者有效的降糖降糖作用。还有多项其他临床研究均显示阿卡波糖单药治疗能够有效控制餐后血糖，减少血糖波动。

3. α-糖苷酶抑制剂与其他降糖药联合治疗

α-糖苷酶抑制剂作用机制独特，能够与其他任何种类口服降糖药或胰岛素联合应用，进一步控制血糖。台湾学者给予二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者随机加用阿卡波糖50mg每日3次或优降糖2.5mg每日3次，两种联合降糖方案均使HbA1c明显下降，但阿卡波糖组平均血糖漂移幅度较小、体重和甘油三酯均降低[16]。单用磺脲类药物血糖控制不佳的2型糖尿病患者加用阿卡波糖，也具有更好地控制血糖效果。初诊断2型糖尿病患者，HbA1c介于7%～9.8%之间，随机应用格列吡嗪控释片单药治疗或联合应用阿卡波糖。治疗8周后，应用CGMS评价血糖波动参数，结果显示，单药治疗和联合治疗均使血糖及稳态模型评估的胰岛素抵抗明显下降，而联合治疗组平均血糖、平均血糖漂移幅度、日间血糖变异较单药治疗明显下降[17]，提示联合应用阿卡波糖可使磺脲类药物的治疗更加优化，减少血糖波动。不仅阿卡波糖有此作用，来自台湾的研究[18]显示，在单用磺脲类降糖药血糖控制不佳的患者应用米格列醇，能够使HbA1c下降0.85%±0.12%，且不增加低血糖风险。

阿卡波糖同样可与胰岛素联合应用。胰岛素治疗最常见的不良反应为低血糖，特别是预混胰岛素可能造成血糖波动，与阿卡波糖联合应用能够减少低血糖的发生风险。应用每日2次预混胰岛素的86例患者，加用阿卡波糖50mg每日2次持续2周，以CGMS评估患者的血糖谱，结果显示联合治疗后血糖漂移比单用胰岛素明显下降，低血糖发生率也由24%降至2%[19]，由此可见，在预混胰岛素基础上加用阿卡波糖，有助于改善血糖变异度并显著减少低血糖风险。另一项研究[20]显示，阿卡波糖还能够改变胰岛素的用药时间。该研究将血糖控制不佳的老年2型糖尿病患者分为三组，每组20例。A组精蛋白生物合成人胰岛素70/30每日2次餐前30m in皮下注射加阿卡波糖50mg每日1次，B组应用同样胰岛素加阿卡波糖50mg每日3次，C组同样胰岛素但在餐前皮下注射加阿卡波糖50mg每日3次。结果显示，B组和C组胰岛素用量明显少于A组，而持续血糖监测和自我血糖监测均提示，B组和C组较A组血糖变异度明显改善，且B组和C组间无明显差异，三组低血糖的发生率均低。该研究提示加用阿卡波糖使胰岛素的传统应用时间可以进行调整，使胰岛素的应用更为方便，而不影响血糖控制效果。

阿卡波糖与其他口服降糖药联合应用，相比单药治疗能够带来更好的降糖效果，不增加药物不良反应；与胰岛素联合治疗可以使血糖平稳下降，减少胰岛素用量，避免血糖波动，降低低血糖发生率，甚至使胰岛素的用药时间更为灵活。

4. α-糖苷酶抑制剂的心血管保护作用

糖尿病是冠心病的等危症，心脏疾病患者中高血糖也非常普遍。2006年，中国心脏调查[21]通过对7个城市52家医院3513例心血管疾病患者进行血糖筛查，结果发现糖尿病和糖尿病前期分别占患者总数达52.9%和24.0%，也就是超过3/4的患者存在血糖异常，并且中国冠心病患者负荷后高血糖的比例更高。大庆研究[22]对IGT者随访23年的结果显示，生活方式干预组累积心血管疾病死亡率达11.9%，而对照组为19.6%；全因死亡率生活方式干预组为28.1%，而对照组为38.4%。因此，对IGT的干预不仅能降低糖尿病的发生率，还能降低心血管疾病死亡率及全因死亡率，具有持久的代谢获益。著名的STOP-NIDDM研究[23]结果显示，阿卡波糖能使IGT人群心肌梗死风险降低91%，任一心血管事件风险降低49%，新发高血压风险降低34%。目前正在进行的阿卡波糖心血管评估(ACE)研究[24]是随机、双盲、多中心、安慰剂对照研究，主要目的是评估心血管疾病合并糖耐量异常的患者，接受阿卡波糖或者安慰剂治疗，新发心血管事件及新发糖尿病情况，该研究是对心血管疾病预防和血糖管理策略的探讨，结果非常值得期待。

阿卡波糖还能够改善2型糖尿病患者其他心血管疾病危险因素。颈动脉内膜中层厚度(carotid intimamedia thickness，CIMT)可作为预测心血管事件的替代终点，CIM T每增加0.1mm，心肌梗死风险增加10%～15%，卒中风险增加13%～18%[25]。我国学者进行的荟萃分析结果表明，α-糖苷酶抑制剂可延缓2型糖尿病患者CIMT进展达0.08mm/年[26]。此外，其他多项研究中阿卡波糖也具有降低血压、调节血脂，改善血管内皮功能等作用，从多个方面发挥心血管保护作用。

综上所述，α-糖苷酶抑制剂以其适合我国饮食结构的独特作用机制得到广泛应用，获得了大量关于有效控制血糖、延缓糖尿病发生发展以及心血管方面显著获益的临床证据。也有更多研究也在不断拓宽α-糖苷酶抑制剂的应用范围，如关注α-糖苷酶抑制剂对GLP-1及其他肠道激素、肠道菌群、多种代谢指标的改善等方面的作用，以及药物经济学等数据。我们也期待更加充分有力的循证医学研究不断丰富中国证据。

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