急性胰腺炎并发肺损伤的研究进展

张丽萍

【摘 要】急性胰腺炎（Acute Pancreatitis，AP）已经成为临床常见病，病情凶险，死亡率高，常导致急性肺损伤（Acute Lung Injury，ALI）而治疗困难。本文主要介绍了急性胰腺炎相关性肺损伤（Acute Pancreatitis associated Lung Injury，APALI）的发病机制以及治疗进展，为APALI的治疗和研究提供一些参考。

【关键词】急性胰腺炎；肺损伤

目前认为，急性胰腺炎[1]（Acute pancreatitis，AP，下文以AP代替）为各种原因导致胰酶激活引起的全身炎症反应综合征，临床上以急性上腹痛、恶心、呕吐、发热和血胰酶增高等为特点。研究证实，患者常伴有多个器官功能损伤甚至衰竭，尤以肺损伤最先出现并最为突出，约15%一60%的AP患者将并发急性肺损伤（ALI）或急性呼吸窘迫综合征（ARDS），而一周内死亡率为60%[2]。本文主要就APALI的发生机制及治疗的研究进展综述如下。

1.APALI的发病机制

其发病机制尚未完全阐明，目前对其机制研究主要有以下几个学说：

1.1 胰酶消化学说

胰蛋白酶原在胰腺细胞内过早激活[3]，活化的胰蛋白酶可以激活其它蛋白酶，活化的磷脂酶A2（PLA2）可以将胆汁中的卵磷脂和脑磷脂转变为溶血卵磷脂和溶血脑磷脂，而后两者具有细胞毒性，可导致胰腺细胞膜的溶解和破坏，最终发生胰腺的自身消化[4]。一般认为PLA2以无活性的酶原形式从胰腺分泌至胰管，然后经胰蛋白酶和胆盐激活而成为活化的PLA2。PLA2一方面可以直接破坏肺血管、肺泡膜，或者介导肺泡巨噬细胞产生一氧化氮（NO）而致肺损伤；另一方面PLA2是花生四烯酸降解过程中的关键酶，能够促使血小板活化因子（Platelet-activating factor，PAF）、血栓素A2（thromboxane，TXA2）、白三烯（leukotriens）等炎癥介质大量释放，提高中性粒细胞表面PAF受体表达，使中性粒细胞活化、聚集而致肺血管内皮细胞损伤。

1.2自由基学说

氧自由基及其攻击细胞膜后形成的脂质过氧化物（LPO）[5]，可以破坏重要的生物分子；可以引起微血管痉挛，损伤微血管内皮细胞，使毛细血管通透性增加；另外还可以促使白细胞的粘附，引起胰腺的微循环紊乱。

在APALI期间氧自由基及其产物对于胰腺损伤有着极其重要的作用。在APALI期间损伤的胰腺细胞，被激活的中性粒细胞以及巨噬细胞产生大量的氧自由基、过氧化氢、超氧化物、羟基分子和活性氧，是APALI细胞损伤的重要损伤机制[6]。氧自由基可与细胞膜发生氧化反应，导致大分子变性，损伤细胞DNA，增加TXA2，抑制抗凝血酶的活性。实验及临床研究己经证实活性氧可以导致APALI的胰腺及肺部病灶的细胞代谢紊乱[7]。他们不受限于胰腺组织，可以表现为系统性的疾病症状，特别是肺、肝和血液中。氧自由基在实验室诱导的AP中能够促进细胞间粘附分子-1（intercellular adhesion molecule-l，ICAM-l）的表达，ICAM-l的高表达是肺损伤发生的重要步骤，早期阻止ICAM-1的过度表达可能减轻AP的损伤程度[8]。

1.3 炎症介质学说

急性胰腺炎总是伴随全身性炎症反应，这与炎性介质的过度生成有关[9]，这些炎性介质主要包括源于血浆或组织液的，如缓激肽、补体等，以及源于炎区细胞的溶酶体成分、血管活性胺、花生四烯酸代谢产物、细胞因子、血小板活化因子（PAF）等。大量的研究表明，AP时病损的胰组织可作为抗原或炎性刺激物，激活巨噬细胞（MΦ）等炎症细胞释放细胞因子，进而触发炎症介质的瀑布样级联反应。

其中TNF-α是最重要的致炎因子。TNF-α是由激活的巨噬细胞或淋巴细胞分泌的[10]，与其相应受体结合后发挥作用.TNF-α可以增加肺微循环的通透性、促进中性粒细胞在肺内的粘附和聚集、诱导中性粒细胞释放弹性蛋白酶等，在肺组织中进行蛋白分解作用，引起APALI。最新研究发现[11]，TNF-α、IL-8与APALI时中性粒细胞凋亡延迟有关。IL-6由单核细胞、内皮细胞和成纤维细胞等多种细胞产生[12]，AP发病早期IL-1和TNF-α可刺激单核细胞和内皮细胞产生IL-6，有研究提示IL-6是AP患者合并肺衰竭的重要指标.

主要保护性抗炎因子为IL-10[13]。随着胰腺损伤程度和肺损伤程度的加重IL-10水平升高。IL-10是一种有效的抗炎症介质，在AP发生后不久，免疫抑制性细胞因子IL-10即相应增加，通过抑制细胞因子mRNA的产生而抑制巨噬细胞产生的TNF-α、IL-I及氧自由基，减轻炎症反应，尤其在SAP后期，抗炎症反应成为主要趋势。

2.APALI的治疗方向

2.1抑制酶的活性

乌司他丁是从健康成人尿中分离纯化的尿胰蛋白酶抑制剂，对酶的抑制具有广谱性、同时性和放大性，它来源于人体安全系数较高，在体内和体外均有抑制中性粒细胞释放弹性蛋白酶的作用，还可稳定溶酶体膜，抑制溶酶体酶的释放。乌司他丁能阻断中性粒细胞在肺内聚集，减轻APALI，其机制可能与它能明显降低肺组织弹性蛋白酶、髓过氧化物酶的浓度，抑制TNF-α的翻译和分泌，减少TNF-α的产生[13]、下调ICMA-1基因在肺内的表达[15]有关。

2.2抗氧化剂的应用

氧自由基所引发的脂质过氧化损伤是APALI的重要因素，由于氧自由基在AP病情加重及并发MODS中所引起的重要作用，人们进行了一系列应用抗氧化剂治疗胰腺炎的实验性研究。

谷胱甘肽（GSH）是体内一种重要的抗氧化剂，具有清除超氧阴离子、氧自由基、抗氧化作用和整和解毒作用，维持人体内环境的稳定[16]。GSH已经广泛应用于临床，它能降低IL-1、IL-8、TNF-α的水平，减弱细胞因子的作用，减轻中性粒细胞的浸润、活化程度，早期应用可以减轻肺损伤[17]。

N-乙酰半胱氨酸（NAC）作为抗氧化剂，具有清除氧自由基、减少细胞因子的合成和释放等作用。实验研究发现，运用NAC能明显减轻AP时肺组织炎症反应及肺水肿，改善肺组织损伤[18]。

2.3抑制炎症反应

张群华等[19]研究表明，应用生长抑素能够抑制急性胰腺炎时多器官肿瘤坏死因子mRNA转录分子水平的高表达，降低炎症介质水平，对治疗ALI及预防MODS的发生有一定作用。应用生长抑素治疗AP，已成为诊疗共识[1]。奥曲肽是人工合成的八肽生长抑素，是胰腺炎治疗的基本用药。

糖皮质激素有明显的抗炎作用。地塞米松可以调节TNF-α和IL-1等细胞因子的转录、合成，限制APALI的炎症病理反应。氢化可的松对SAP具有重要的治疗保护作用[20-21]。它能通过减少TXA、IL-6的产生，减少肺组织中性粒细胞的浸润，减轻肺组织炎症反应及肺水肿，明显改善AP时的肺组织。

2.4高容量血液滤过

目前临床实施的血液滤过通常平均超滤率为 1～2 L/h，如果持續进行 CVVH滤过，超滤量>50L/d，称为高容量血液滤过（EIVHF）。EIVHF 主要以对流作用清除溶质，在一定范围内清除率与滤过率呈正相关，有较高的溶质清除能力。Van Bommel 等[22]认为，每天超滤总量<12L/d 时，血浆中炎症因子浓度无改变，当>50L/d 时可以降低血浆细胞因子水平。

有研究显示[23]：早期高容量血液滤过有助于改善合并MODS的SAP患者的预后。SAP、严重感染及感染性休克患者血液中存在着大量中分子的炎性介质，这些介质可以导致脏器功能障碍或衰竭。Bellomo 等[24]证实，HP 使用的高通透性滤器可清除大量细胞因子，如促炎细胞因子 TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、补体片断及（PAF）等。促炎因子被清除有利于下调全身炎症反应，恢复促抗炎平衡。研究表明，持续高容量血液滤过可以减轻肺水肿，降低APALI的严重性，血液滤过对动脉氧合作用和肺功能的益处可能和全身血液动力学的改善、血浆细胞因子聚集的减少、外周血单核细胞活性的降低有关[25]。

2.5早期机械通气机械通气是治疗ALI的重要手段之一。早期应用呼吸机可以精确控制氧疗过程，减少自主呼吸作功，防止呼吸肌疲劳。应注意预防呼吸机相关性肺损伤和呼吸机相关性肺炎的发生，经过机械通气支持后，如果呼吸功能改善、自主呼吸足以满足机体需要时，应及时撤离呼吸机。吴峰等[26]通过总结临床经验提出：早期适当地使用机械通气治疗APALI，可降低ARDS发生率，对提高APALI治愈率、减少并发症、降低病死率有很大益处，值得临床推广。

3.现状及展望

AP是一种全身疾病，APALI具有多方面的发病机制，目前并没有完全阐明。因涉及到自由基、肠屏障、微循环及炎性介质连锁反应等多个环节，治疗上仍缺乏有效措施。促炎介质拮抗剂或抗炎介质协同剂目前正作为新的研究方向，但应注意的是，炎性介质是机体为保护自身免受各种有害因子伤害而作出的保护性应答反应的产物，如果机体反应过强而产生过多的炎性介质反而会造成自身损害，加重胰腺炎及胰外脏器的损害。因此，有效调节炎性介质的产生和防治其对胰腺及胰外脏器的损害将成为今后的主要研究方向之一。