与心衰相关microRNA研究进展

马 双2 赵瑞平1（指导老师）

【摘 要】伴随着医疗技术手段的不断进步，特别是冠脉介入诊疗的发展，使得冠心病在全球范围内有被抑制的趋势，也使得心室重塑致心力衰竭的发生发展，甚至死亡的情况更趋严峻。MicroRNA作为近年来新被发现的调节基因表达成分，成为科研界的新宠，为人类认识疾病的本质提供了全新的视角，本文将综述近些年与心衰相关的microRNA。

【关键词】miRNA；心力衰竭

近几十年以来，伴随着医学科学技术的快速革新，尤其是介入导管治疗水平的不断进步，无论是在发达国家，还是在发展中国家，冠心病患者的死亡率都呈现出下降趋势【1】，然而慢性心室重构（VR）导致的心力衰竭的发生率和死亡率占据了心源性不良结局的大部分。与此同时，基因时代给人类带来了更多揭开疾病秘密的良机，近年来microRNA（miRNA）作为一类长约18-25nt的单链非编码小RNA，其抑制性调节基因表达作用被发现参与了多种生理及病理过程，包括许多心血管疾病的发生发展过程。在此，对与心衰相关的miRNA及其在心衰中的调控作用作一综述。

1 心力衰竭与miRNA 简介

心力衰竭是心血管疾病的终末期，表现为心脏收缩和（或）舒张功能的异常，心脏泵血无法满足机体代谢的需求，全身各个脏器代谢及功能障碍的复杂病理生理过程和临床症候群。微小RNA是一类长约18-25个核苷酸的单链非编码小RNA，与DNA一样，其在进化上高度保守，遵循碱基互补配对原则与mRNA的3'端非翻译区核苷酸序列结合，通过抑制或者降解作用，在转录后水平抑制特定靶基因的表达【2】，参与到炎症反应、组织细胞正常发育、细胞凋亡、纤维化等多种生理病理过程。miRNA的调控作用相当普遍，有调查研究结果显示，约大于三分之一的人类基因有miRNA作用的靶点，受到miRNA 的调控。

2.miRNA对心力衰竭调控作用

2.1 miRNA 与心肌肥厚

当心脏在受到各种形式的生理刺激、组织损伤或者内分泌失调的情况下，比如说心脏负荷增加、氧化应激反应和激素水平的改变等，会出现心肌细胞内心肌纤维增多，心室壁肥厚性生长的反应。这种代偿性的自身保障性反应被发现受到许多微小RNA的调控，Care等研究用实验证实了当miR-133在体外过量表达时，可以抑制心肌肥厚的发生；而当miR-133表达不足时发生的心肌肥厚比较于传统的诱导方式来说，都更加的显著。Liu W等研究出miR-150具有抵抗压力负荷造成心肌细胞肥大的心肌保护作用；miR-185可以靶向性的调节多个目标钙信号转导通路发挥抗心肌细胞肥大作用；miR-455也在压力导致的心室肥厚中扮演保护者的角色。Tatsuguchi还在他们的研究里经过分析推测无论是各种激动及刺激诱导产生的，或是压力负荷过重引起的心肌肥厚，miRNA表达谱的改变都是心肌细胞出现肥厚性病理变化的必要条件。

2.2 miRNA 与心肌纤维化

心肌纤维化是心脏对抗压力性负荷时心室重塑过程中的典型特征之一，将导致心脏僵硬度增加，舒张功能下降，心肌收缩能力障碍。心肌组织纤维化在VR过程中为心肌细胞外基质的主要变化，以此为基础，心室壁可以肥厚和（或）变薄，均与心力衰竭的发生发展关系密切。Duisters等在动物模型与人体试验中均证实了miR-133、miR-30通过与结缔组织生长因子（CTGF）的3′非翻译区结合特异性的负向调控CTGF的表达水平，而CTGF是心肌组织纤维化过程之中起关键性作用的分子物质，若要干预心肌细胞纤维化，CTGF是有效的突破口。有研究发现miR-21的显著上调，在心衰患者和心肌肥厚小鼠模型中都选择性地发生在心脏成纤维细胞中，而并不是发生在心肌细胞中。进一步的研究发现心脏成纤维细胞miR-21的表达水平选择性升高以后，是通过抑制sprouty同源基因1（SPRY1）而增加ERK-MAP激酶信号转导通路活性，进而上调生长因子分泌和保障成纤维细胞生存的机制，推进间质纤维化和心肌肥厚等一系列心脏重塑病理生理过程的。

2.3 miRNA 与心肌细胞凋亡

心力衰竭是一个不断进展的几乎不可逆病理进程，心肌细胞凋亡一旦发生，心肌泵血功能就会直接下降，心肌细胞凋亡亢进是心肌细胞丧失的重要机制，贯穿于心衰病理生理进程的始终。Li 等人研究表明在心肌细胞中高表达的miR-30家族成员通过抑制分子警察P53基因的表达，阻止线粒体的裂解，使得心肌细胞凋亡受阻，维持着生理状态下的心肌细胞保护屏障。Wang 等、、最新研究发现miR-499可以使CnAa 和CnAβ蛋白（钙调蛋白磷酸酶催化亚基）的表达上调，激活下游的钙依赖磷酸酶的活性，在酶的催化作用下使Drp1失活，进而无法在线粒体内有效的集聚发挥其介导的线粒体裂解作用，故miR-499具有抗心肌细胞凋亡能力。Su M等的成果显示miR-221可调节P27 Cdk2/mTOR轴，进而调控自噬作用和心肌细胞凋亡分化，参与心力衰竭进程。Knezevic等证实miR-378表达水平能够直接靶向性的作用于胰岛素样生长因子1受体（IGF1R），通过调节IGF1R的表达水平和AKT信号转导级联反应通路激活水平，在心肌细胞缺氧时有效的发挥心肌细胞保护作用【3】。

3.与心衰相关其他miRNA研究

近年Gupta等发现外周血单核细胞对miR-548的表达水平在扩张型心肌病患者和正常人之间有非常明显的差别，他们指出miR-548可以作为监测手段来预测心力衰竭患者心功能恶化发展情况；最新的研究中Wahlquist C等钻研抑制miR-25对改善衰竭心脏收缩功能的研究、Tolonen AM等探究抑制let-7 miRNA对于减缓心肌重构和改善心肌梗死后心脏功能的治疗效果，每一种被发现的与心衰相关的微小RNA不仅为基因诊断提供了新的方向，同时也为基因治疗提供了新的靶治疗点。更加欣慰的是miRNA表达谱的检测还可以预测不同的心衰表型，以上研究成果都提示我们，miRNA在诸多方面，对心衰有重要意义【4】。

4.展望

综上所述，多种miRNAs可通过不同的机制机理影响心力衰竭的复杂病理生理过程的各个阶段，miRNA与心血管系统正常发育和相關疾病的研究，将在未来几年仍然占据热点地位。目前对于miRNA的研究还是处于起步发展阶段，国内外关于miRNA的基础性研究的资料虽然已经有了一定的数量，但是临床研究资料却相对较少，关于miRNA的诸多秘密还有待更加深入的研究。以miRNA为作用靶点，开展快速高效准确的诊断新技术、设计新的药物，或者从基因层面上干扰心室重构的病理性过程将为心血管疾病的诊治开创历史性的新篇章。

参考文献：

[1]孙桂兰.微小RNA与心室重构的研究进展[J].中外医学研究，2014，12（18）：158---160.

[2]田轶魁，付强，董福强等.上调miRNA-133a表达对心肌缺血再灌注损伤的保护作用[J].中华实验外科杂志，2012，29（2）：270-272

[3]陈沁，黄杰凤，王浩等.微小RNA-214对慢性间歇低氧大鼠心肌细胞凋亡的影响及机制[J].中华医学杂志，2015，95（16）：1214-1217.

[4]王霁翔，丛洪良.miRNA-1对大鼠心肌细胞凋亡的影响[J].天津医药，2014，（5）：455-457