运动疗法对脑缺血后神经与血管再生的作用机制

刘海娟

【摘 要】缺血性脑卒中的病理、生理反应都比较复杂，临床试验研究表明，只针对神经元进行挽救，不能有效达到对神经的保护作用。本文主要分析了运动疗法对缺血性脑卒后的保护和治疗作用机制，探讨了血管再生的重要性，以期其能成为缺血性脑卒中治疗的新途径。

【关键词】运动疗法；脑缺血；神经再生；血管再生

1 引言

神经元是神经传导的基本单位，也是哺乳动物中枢神经系统中非常重要的细胞，如果神经元出现死亡，或者发生功能障碍，都会对患者的脑功能产生极大的影响。因此，如何保护神经，是临床上缺血性脑卒中的主要治疗目的。但是，从临床试验来看，几乎所有卒中后神经保护3期临床试验，都未能证实单纯保护神经元对患者具有明确的裨益，这表明，只依靠拯救神经元是不够的。还需要进一步研究探讨新的治疗方法。

2 神经再生与血管再生

成年人中枢神经系统中存在两个神经再生功能的脑区：室管膜下（subvenricular zone，SVZ）和海马齿状回的颗粒下层（subgramilarzone，SGZ）。缺血性卒中能刺激SVZ和SGZ的神经细胞再生。这些成神经细胞不断生成直到卒中后4个月，它们可以发育成成熟的神经元并通过释放神经营养激素和其他因子来维持神经元存活。

血管再生主要通过以下途径发挥作用：首先，生长因子的表达可提高半暗带区内皮细胞、胶质细胞和神经元的存活；其次，新血管形成有助于清除坏死组织；另外，这种促血管生成状态创建了“血管龛”结构，血管龛有助于神经干细胞产生和迁移。近年来对神经元、胶质细胞和血管内皮细胞、周细胞等组成的复合体——NVU成为卒中后病理生理、药物治疗等方面的研究热点。NVU中神经元、胶质细胞和血管内皮细胞之间通过细胞-细胞间信号、神经血管偶联等机制，共同调节神经递质的动态平衡，维护血-脑屏障的稳定。脑缺血损伤修复阶段，NVU中多种细胞之间又通过偶联、串话（crosstalk）等方式共同参与神经血管的重塑。在NVU中，新生的不成熟的神经干/祖细胞与重构的血管密切关联，新生血管促进神经修复过程（神经再生和突触发生），进而促进神经功能的恢复。而神经再生也可能促进血管再生。

3 运动疗法的作用机制

3.1 运动疗法与脑的可塑性和功能重组

Kim等采用功能磁共振成像（functional magenetic resonance imaging，fMRI）研究5例慢性卒中患者，接受强制性运动疗法（constraint induced movementtherapy，CIMT）治疗前后运动网络的激活情况，所有患者治疗后上肢功能都得到了显著改善，3例患者治疗后在损伤对侧大脑半球主要运动区有激活现象，另外2例患者损伤同侧的皮层运动区和辅助运动区激活增加。Levy等利用fMRI观察到，CIMT治疗后，病变边缘可见大量激活区，而且在病变同侧感觉运动区、补充运动区、运动前区，甚至病变对侧半球都可见到广泛的激活。这些研究提示CIMT能明显促进脑损伤后的功能重组和神经再生。运动无论对于功能性的可塑性，还是结构上的可塑性都是非常重要的。有研究发现，脑缺血后的为期3周的CIMT可使大鼠脑内基质细胞衍生因子-1（stromal cell derivedfactor 1，SDF-1）蛋白的表达明显上调。离体实验证实SDF-1能够通过抑制Rho激酶活性来促进神经元轴突延伸。胶质细胞生成的神经轴突生长抑制剂A（neurite outgrowthinhibitor-A，Nogo-A）、髓鞘相关蛋白、少突胶质细胞髓鞘糖蛋白等均能抑制受损神经元轴突的再生。上述各种物质在与Nogo受体结合后激活Rho激酶而发挥其抑制作用。注射Nogo信号下游分子Rho激酶的小分子抑制因子Y27632于脊髓损伤部位可导致类似于Nogo或其受体失活时观察到的促再生效应。Zhao等发现CIMT显著降低梗死周围皮质Nogo-A及RhoA的表达。

3.2 运动疗法与血管再生

运动维持和改善脑血流灌注的方式包括侧支循环的建立和微血管再生。越来越多的证据表明，运动锻炼可能对脑血管病、血管性痴呆起到预防作用。脑缺血前运动可通过很多机制诱导脑对缺血的耐受，包括上调血管内皮生长因子（vascularendothelial growth factor，VEGF）、刺激血管和神经再生等机制。侧支动脉向外生长所致的“动脉生成”也参与到运动所致的血管生成过程。动物实验表明运动能促进大鼠齿状回的神经和血管再生。规范的运动锻炼可影响NVU中神经和血管再生间的复杂作用，能增强脑神经血管网络的功能。

有研究发现，运动疗法能减小大脑中动脉闭塞大鼠脑缺血后的梗死体积，降低其神经功能缺损程度，减轻脑损伤。并且，这与内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxidesynthase，eNOS）表达增加、一氧化氮依赖的血管舒张及局部脑血流量增加有关。大鼠卒中后运动能促进血管再生和改善长期的神经功能预后，而且抑制内皮的NOS或血管生成效应会消除运动锻炼对神经修复的有益作用。运动療法还能通过降低大鼠细胞间黏附分子1（intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1）的表达导致脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）过表达来抑制炎症损伤。

4 结语

综上所述，通过大量研究表明，EPCs、VEGF、BDNF等的表达，可能会从细胞分子水平阐明脑缺血后血管再生的相关机制。脑缺血损伤是解剖结构上的，而其功能恢复却可通过运动锻炼重新获得。运动疗法通过刺激卒中后修复机制，可以促进内源性神经干细胞的激活、血管再生、神经轴突的再生，有可能达到治疗缺血性脑损伤的目的，而且不受时间、地点限制。但是，各种细胞因子之间具体的诱导过程，及哪些神经递质和神经传导途径参与神经功能恢复，还有待于进一步研究。

参考文献：

[1]唐强，葛腾，朱路文.脑缺血后神经血管单元保护的研究进展[J].中国康复医学杂志，2014，10：991-994.

[2]翟志永，聂莹雪，赵传胜，等.强制性运动疗法对大鼠脑缺血再灌注后神经修复及Rho激酶表达的影响[J].中国医科大学学报，2008，37：295-298.