伊立替康联合氟尿嘧啶二线治疗晚期结直肠癌35例效果评价

杨东海

（邢台医药高等专科学校第二附属医院，河北邢台054000）

伊立替康联合氟尿嘧啶二线治疗晚期结直肠癌35例效果评价

杨东海

（邢台医药高等专科学校第二附属医院，河北邢台054000）

目的探讨伊立替康联合氟尿嘧啶二线治疗晚期结直肠癌的效果及对白细胞介素（IL）-2、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）表达的影响。方法将70例经一线治疗失败的晚期结直肠癌患者按照病床号奇偶性分为试验组和对照组，各35例。对照组采用伊立替康化疗，试验组在对照组基础上联合氟尿嘧啶治疗。结果试验组治疗总缓解率和总控制率较对照组均显著升高（P=0.002，0.030）；T0时两组血清IL-2和TNF-α水平无明显差异，T1和T2时均较治疗前明显升高，且试验组较对照组显著升高（P<0.05）；试验组总不良反应发生率明显低于对照组（P=0.031）。结论伊立替康联合氟尿嘧啶二线治疗晚期结肠癌效果显著，并可显著增高血清IL-2和TNF-α水平。

伊立替康；氟尿嘧啶；晚期结直肠癌；肿瘤坏死因子-α；白细胞介素-2

结直肠癌是临床常见的消化道恶性肿瘤，手术是最主要的治疗手段，但仍有很多患者手术后出现复发和转移，20%～25%的结直肠癌患者在初诊时已发生转移［1］。化疗是治疗晚期结直肠癌的主要手段，氟尿嘧啶是最常用的化疗药物，但效果并不理想，且由于需要持续灌注，患者易出现口腔黏膜炎、感染等不良反应。伊立替康是细胞周期特异性药物，属于喜树碱半合成衍生物，临床常用伊立替康联合方案化疗对一线化疗失败后的晚期结直肠癌患者进行治疗［2］。本研究中分析了伊立替康联合氟尿嘧啶治疗晚期结直肠癌的近期疗效、不良反应及对血清白细胞介素（IL）-2和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平的影响，现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料

选取我院肿瘤科2011年9月至2014年9月收治的晚期结直肠癌患者70例。纳入标准：均经病理学和影像学诊断，显示有客观可测病灶；年龄20～70岁；预计生存期大于3个月；一线化疗失败，且近期内未接受抗肿瘤治疗；治疗前经肾功能、心电图、血、尿、粪等常规检查，均无明显异常；签署知情同意书。排除标准：存在长期慢性腹泻史或肠梗阻史；妊娠及哺乳期女性；存在心、脑后神经系统疾病；存在化疗禁忌证；不同意本研究。按照病床号奇偶性分为试验组和对照组，各35例。所有患者均经奥沙利铂、亚叶酸钙等药物一线化疗失败。其中男42例，女28例；年龄32～68岁，平均（48.5±2.7）岁。两组患者一般资料比较，差异无显著性（P>0.05），具有可比性，见表1。

表1　两组患者一般资料比较（n=35）

1.2治疗方法

所有患者在治疗前均常规给予5-羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂止吐。治疗过程中若白细胞计数低于3×109/L时需要给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）防止化疗延迟；若出现腹泻则给予易蒙停，严重者给予奥曲肽等；若出现乙酰胆碱能综合征则肌肉注射阿托品对症处理。对照组单纯采用伊立替康化疗，具体方法：伊立替康180mg/m2静脉滴注90min，每周1次，持续治疗3周后休息1周，4周为1个周期，连续治疗4个周期。试验组采用伊立替康联合氟尿嘧啶化疗，具体方法：伊立替康60mg/m2静脉滴注90min，醛氢叶酸100mg/m2静脉滴注2 h，氟尿嘧啶500mg/m2静脉滴注6 h，每周1次，持续治疗3周后休息1周，治疗周期和时间参照对照组。

1.3观察指标及疗效评判标准

分别于治疗前（T0）、治疗2个周期后（T1）、治疗4个周期后（T2）同一时间段内对所有患者采集外周静脉血5mL，离心分离处理。取上清液置-20℃的冰箱中保存待检，注意避免反复冻融。IL-2采用酶联免疫吸附试验（ELISA）法，TNF-α采用化学发光酶联免疫（ECLIA）检测法，均由同一医疗检测小组严格按照对应试剂盒使用说明书操作步骤协同完成测定。近期治疗效果依据RECIST疗效评价标准分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）［3］。CR：所有目标病灶均消失；PR：基线病灶最大直径之和减少≥30%；SD：基本病灶最大直径之和减少<30%，或增加<20%；PD：基线病灶最大直径之和增加≥20%。总缓解= CR+PR，总控制=CR+PR+SD。不良反应包括：恶心呕吐、迟发性腹泻、中性粒细胞减少、血小板减少、乙酰胆碱能综合征、脱发、肝肾功能异常等［4］。

1.4统计学处理

采用SPSS 19.0软件处理。计数资料用率表示，行χ2检验；计量资料用±s表示，行t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

结果见表2至表4。

表2　两组患者近期疗效比较［例（%），n=35］

表3　两组患者观察指标比较（±s，ng/L，n=35）

表3　两组患者观察指标比较（±s，ng/L，n=35）

指标时间IL-2 T0t值P值T1T2 TNF-αT00.927 0.000 0.000 0.974 0.000 0.000 T1T2试验组5.83±0.46 8.43±0.62 12.35±0.96 88.63±2.58 97.67±3.02 128.65±5.09对照组5.84±0.45 6.37±0.43 9.02±0.84 88.65±2.64 92.38±2.79 107.23±3.88 0.092 16.152 15.444 0.032 7.612 19.780

表4　两组患者不良反应发生率比较［例（%），n=35］

3　讨论

结直肠癌早期主要采用以手术切除为主的综合性治疗，但约75%的患者在就诊时已处于晚期，手术切除后复发转移的患者亦不少。化疗是治疗此类患者最主要的手段，而晚期结直肠癌患者由于一线治疗后仍然出现较高的肿瘤复发和进展率，此时其身体素质较差，对常规化疗药物毒副作用已无法耐受，更容易影响治疗效果。IL-2是由T淋巴细胞产生的免疫调节因子，可促进T细胞的增殖，增强其杀伤作用和自然杀伤细胞（NK）的活性，还可促进B细胞产生抗体。国外报道，在晚期结直肠癌患者血清中IL-2的水平较正常人群显著降低，推测可能和患者的细胞免疫功能受到抑制有关［5］。TNF-α是由单核-巨噬细胞产生的内源性细胞因子，可以调节免疫应答反应、促进细胞生长分化，和机体炎症免疫反应具有密切关系［6-7］。TNF-α具有双重生物学活性，既是机体免疫保护的重要介质，又参与免疫病理损伤。本研究中，TNF-α水平较低，推测其可能原因是结直肠癌患者机体严重免疫失调，导致其合成分泌受抑制。

有效的二线化疗方案可使晚期结直肠癌患者的生存期延长，并改善其生活质量［8］，因此寻找高效可行的二线化疗方案已逐渐成为研究的重点。伊立替康是细胞周期特异性药物，属于喜树碱半合成衍生物，可直接作用于细胞周期的S期，通过肝脏代谢成活性型SN-38，进而选择性抑制拓扑异构酶I，导致DNA不可逆单链断裂，最终使肿瘤细胞死亡［9-10］。但该药会产生诸多不良反应，如脱发、急性胆碱能综合征、中性粒细胞减少和迟发性腹泻等。伊立替康存在限制性毒性，在化疗期间需要密切监测患者的各项体征［11-12］。伊立替康能抑制乙酰胆碱酯酶，最终引发乙酰胆碱能综合征。氟尿嘧啶是嘧啶类氟化物，可经过酶转化为5-氟脱氧尿嘧啶核苷酸［13］，从而抑制DNA的合成，对RNA的合成也具有一定的抑制作用，最终起到抗代谢、抗肿瘤的良好效果，是目前临床应用最广泛的抗嘧啶类化疗药物，对消化道肿瘤具有良好的抑制效果。采用伊立替康联合氟尿嘧啶二线治疗方案对经过一线治疗失败后的晚期结直肠癌患者具有良好的疗效，可延长生存期，减少不良反应，尤其是对于经过一线治疗后身体素质较差的患者，不良反应大多可耐受［14-15］。

本研究结果显示，试验组和对照组治疗前血清IL-2和TNF-α水平无明显差异，但治疗2个周期后其水平较治疗前均明显升高，治疗4个周期后较治疗2个周期后均明显升高，表明经过二线治疗，可有效促进IL-2和TNF-α的合成分泌；治疗2，4个周期后，试验组IL-2和TNF-α水平均较对照组明显升高，表明伊立替康联合氟尿嘧啶较单纯伊立替康在促进IL-2和TNF-α合成分泌方面效果更佳；试验组的总缓解率和总控制率远高于对照组，且不良反应发生率低于对照组，表明伊立替康联合氟尿嘧啶较单纯伊立替康治疗效果更加显著，且安全性好。

综上所述，采用伊立替康联合氟尿嘧啶二线治疗方案较单纯伊立替康总缓解率和总控制率均明显升高，且不良反应少，安全可靠，还能促进IL-2和TNF-α的合成和分泌，缓解炎性反应，值得推广。

［1］陈正权，王麦建，王建立，等.新辅助治疗在局部晚期结直肠癌治疗中的疗效观察［J］.遵义医学院学报，2015，38（1）：88-91.

［2］马丽霞，陈艳，杨长良，等.尿苷二磷酸葡醛酰转移酶1A1基因多态性与伊立替康治疗广泛期小细胞肺癌不良反应的相关性［J］.中华肿瘤杂志，2015，37（1）：29-32.

［3］杨学宁，吴一龙.实体瘤治疗疗效评价标准——RECIST［J］.循证医学，2004，4（4）：85-90.

［4］Fausto，PetrelliA，CoinuM，etal.EfficacyofOxaliplatin-based Chemotherapy+Bevacizumab as First-line Treatment for Advanced Colorectal Cancer：A Systematic Review and Pooled Analysis of Published Trials［J］. American journalof clinicaloncology，2015，38（2）：227-233.

［5］Matikas A，Asimakopoulou N，Georgoulias V,et al.The place of targeted agents in the treatment of elderly patients with metastatic colorectal cancer［J］.Cancers，2015，7（1）：439-449.

［6］曾江正，郝新宝，苏群豪，等.小牛脾提取物联合化疗对晚期结直肠癌患者血清瘦素和TNF-α水平的影响［J］.肿瘤，2010，30（2）：173-174.

［7］邓立春，陈燕，沈伟生，等.沙利度胺+FOLFIRI方案化疗对晚期结直肠癌患者VEGF及TNF-α的影响［J］.山东医药，2010，50（37）：73-74.

［8］王俊斌，吴穷，邹维艳，等.雷替曲塞或氟尿嘧啶联合伊立替康二线治疗晚期结直肠癌疗效分析［J］.肿瘤防治研究，2014，41（12）：1 335-1 338.

［9］龚伟，闵娜，刘丽华，等.雷替曲塞联合伊立替康二线治疗晚期结直肠癌［J］.浙江临床医学2014，16（11）：1 770-1 771.

［10］戴月娣，张德祥，谭越，等.伊立替康联合替吉奥二线及三线治疗晚期结直肠癌的临床观察［J］.实用肿瘤杂志，2014，29（2）：186-191.

［11］李剑萍，缪宇锋，陈平雷，等.替曲塞联合奥沙利铂或伊立替康二线治疗晚期结直肠癌的临床观察［J］.山东大学学报：医学版，2014，52（21）：49-50.

［12］徐伶玲，安广宇.晚期结直肠癌靶向治疗研究进展［J］.癌症进展，2014，12（2）：117-121.

［13］蔡月，胡华斌，王文静，等.改良FOLFOXIRI方案在晚期结直肠癌患者一线治疗中的安全性和疗效分析［J］.中华胃肠外科杂志，2014，17（11）：1 081-1 086.

［14］金小民，孙岩，何剑.奥沙利铂联合替吉奥与FOLFOX4化疗方案治疗晚期结直肠癌的疗效及不良反应评价［J］.中华全科医学，2015，13（5）：852-853.

［15］冯莉，王贵英.老年晚期结直肠癌患者肿瘤组织胸苷酸合成酶表达与氟尿嘧啶敏感性、副反应及预后的关系［J］.中国老年学杂志，2014，35（6）：1 474-1 476.

Efficacy of Irinotecan Combined w ith Fluorouracil for Second-Line Treatment of Advanced Colorectal Cancer in 35 Cases

Yang Donghai
（Xingtai Medical College Second Affiliated Hospital，Xingtai，Hebei，China 054000）

Objective To explore the efficacy of irinotecan combined with fluorouracil in second-line treatment of advanced colorectal cancer and its effect on the expression of TNF-αand IL-2.M ethods 70 cases of advanced colorectal cancer who failed to be treated with first-line treatment were divided into the experimental group and the control group，35 cases in each group.The control group were treated with irinotecan chemotherapy，and the experimental group were treated with fluorouracil treatment on the basis of the control group.Results The total remission rate and total control rate in the experimental group were significantly higher than those in the control group（P=0.002，0.030）.There were no significant differences at T0between the two groups of serum levels of IL-2 and TNF-α，and at T1and T2were significantly higher than before treatment，and the experimental group was obviously higher than the control group（P<0.05）；the total adverse reaction rate of the experimental group was significantly lower than the control group（P=0.031）.Conclusion The efficacy of irinotecan combined with fluorouracil second-line treatment in patients with advanced colon cancer is remarkable，which can significantly increase serum levels of IL-2 and TNF-α.

irinotecan；fluorouracil；advanced colorectal cancer；tumor necrosis factor-α；interleukin-2

R969.4；R979.1

A

1006-4931（2015）24-0060-03

杨东海（1980-），男，河北邢台人，主治医师，硕士研究生，研究方向为胃肠外科、胃肠肿瘤外科，（电子信箱）yangdonghai99@163.com。

2015-07-28）