姐妹同患硬斑病合并桥本甲状腺炎二例

刘金鹏 于晓虹 杨国玲 宋智琦

·论著·

姐妹同患硬斑病合并桥本甲状腺炎二例

刘金鹏 于晓虹 杨国玲 宋智琦

报告姐妹俩同患硬斑病合并桥本甲状腺炎。例1女，64岁，颈前、躯干和双胫前皮疹5年，会阴部皮疹伴瘙痒4年，既往桥本甲状腺炎病史9年。体检：甲状腺Ⅰ度肿大，质韧，无突眼、胫前黏液水肿等表现。颈部、前胸淡红色斑片，后背部硬化萎缩，会阴部瓷白色斑块。皮损组织病理提示：（前胸）硬斑病，（外阴）硬化萎缩性苔藓。例2女，例1的妹妹，55岁，左乳下及腹部皮肤逐渐硬化萎缩4年，既往桥本甲状腺炎病史3年。体检：甲状腺Ⅰ度肿大，质韧，无突眼、胫前黏液水肿等表现。左乳下、腹部和后背中央皮肤色素减退，硬化萎缩。皮损组织病理提示：硬斑病。根据临床特点、组织病理、过碘酸-雪夫染色和甲状腺功能检查，2例均诊断为硬斑病合并桥本甲状腺炎。

硬皮病，局部性；硬化萎缩苔藓；桥本病；疾病遗传易感性；病例报告

病例资料

例1女，64岁，因颈前、躯干和双胫前皮疹5年，会阴部皮疹伴瘙痒4年，于2014年2月20日入院。5年前无明显诱因颈前、躯干和双胫前出现大小不等淡紫红色水肿性斑片，逐渐扩大并硬化，伴掌指关节和踝关节疼痛，雷诺征阴性。曾于外院诊断为硬斑病，给予口服薄芝片、外用维生素E乳膏，同时自行口服中药（具体不详），治疗后病情好转，紫红色斑消退，部分呈蜡黄和象牙白色，皮疹硬度减轻，但关节疼痛未缓解，遂来我科住院治疗，予维生素C、丹参川穹、薄芝糖肽治疗后病情好转出院。4年前患者自行停药后，外阴出现群集性瓷白色斑块，瘙痒明显，躯干皮疹加重，再次入住我科，外阴皮损行组织病理检查，诊断为硬化萎缩性苔藓，予以营养皮肤、免疫调节治疗后病情好转出院。本次患者皮疹再次加重，入我科住院治疗。既往史：桥本甲状腺炎病史9年，目前仍口服左甲状腺素钠片维持治疗。患者有数年双手指关节肿痛病史，症状时好时坏，曾被诊断为关节炎，未予特殊治疗。两次因肺炎住院治疗，无明显肺间质改变。曾行胃镜检查，有慢性萎缩性胃炎，幽门螺杆菌阳性。家族史：二妹体健；三妹桥本甲状腺炎合并糖尿病；四妹（例2）患有硬斑病合并桥本甲状腺炎、糖尿病、高血压病；2个弟弟均体健；父母去世。

体检：甲状腺Ⅰ度肿大，质韧，无突眼、胫前黏液水肿等表现。其余系统检查未见明显异常。皮肤科检查：颈部、右侧胸前片状淡红色斑，伴毛细血管扩张，左胸前、腹部、后背中央、双胫前色素沉着斑及色素减退斑，后背中央皮损萎缩凹陷，硬化明显（图1）；外阴部瓷白色斑块，境界清楚，表面干燥平滑，皮疹硬化不明显（图2）。辅助检查：9年前甲状腺功能检测：血清游离三碘甲腺原氨酸（FT3）12.61 pmol/L（参考值 2.8～7.1 pmol/L，下同），血清游离甲状腺素（FT4）46.18 pmol/L（12.00～22.00 pmol/L），血清促甲状腺素（TSH）0.01 IU/ml（0.27～4.20 IU/ml），甲状腺球蛋白抗体（TGA）136.5 IU/ml（0～115 IU/ml），甲状腺激素受体抗体（TRAb）＜5.0 IU/L，甲状腺过氧化物酶抗体（TPOA）450.6 IU/ml（0 ～ 34 IU/ml）；甲状腺ECT：双侧甲状腺核素摄取弥漫性减低。5年前复查甲状腺功能：FT3 4.64 pmol/L，FT4 9.45 pmol/L，TSH 9.96 IU/ml，TGA 77.89 IU/ml，TRAb 7.84 IU/L，TPOA 261.90 IU/ml；甲状腺彩超：甲状腺弥漫性病变；甲状腺ECT：双侧甲状腺核素摄取不均匀增强。此次入院查血常规正常，抗核抗体（ANA）阳性，滴度1∶320；腹部CT示：直肠及乙状结肠炎；尿常规及生化常规、免疫球蛋白、补体、抗dsDNA抗体、抗可溶性抗原（ENA）抗体谱、免疫复合物、抗链球菌溶血素、类风湿因子定性、TSH、TPOAb、TRAb、FT3 及FT4均无明显异常。胸前皮损组织病理检查（图3、4）：HE染色，表皮变薄，真皮浅层胶原增生致密，血管周围少量炎细胞浸润；弹性纤维染色，真皮层粗大的胶原纤维中见少量棕红色断裂的弹性纤维，诊断为硬斑病。外阴部皮损组织病理检查（图5）：符合硬化萎缩性苔藓。两部位组织病理切片过碘酸-雪夫（AB-PAS）染色均为阴性。主要诊断：硬斑病，硬化萎缩性苔藓，桥本甲状腺炎。

治疗：给予胸腺五肽、薄芝糖肽调节免疫，丹参川穹嗪改善微循环，左甲状腺素钠片调整甲状腺功能，外用0.1%他克莫司、卤米松乳膏治疗15 d，周身皮疹软化，较前颜色变淡，部分留有色素沉着。

例2女，55岁，左乳下及腹部逐渐萎缩硬化4年，于2014年2月21日入院。4年前无明显诱因出现左乳房下轻度水肿性红斑，后皮疹逐渐蔓延至腹部，表面覆有少许鳞屑，偶有轻度瘙痒，未予重视。1个月前发现后背中部色素减退斑，后皮疹逐渐蔓延至腰骶部，雷诺征阴性。为求进一步诊治，来我院就诊。既往史：糖尿病病史17年，高血压病史15年，桥本甲状腺炎病史3年。家族史：家族中姐姐（例1）患有硬斑病、硬化萎缩性苔藓及桥本甲状腺炎。

体检：甲状腺Ⅰ度肿大，质韧，无突眼、胫前黏液水肿等表现。其余系统检查未见明显异常。皮肤科检查：双眼睑淡紫红色水肿性斑片，左乳房下、腹部色素减退斑，上覆少许鳞屑。左腹股沟色素沉着，后背中下部约5 cm×25 cm色素减退斑，质硬，有浸润，呈橘皮状（图6），雷诺征阴性。辅助检查：3年前甲状腺彩超示：甲状腺弥漫性病变伴右叶结节形成；甲状腺功能：FT3、FT4 正常，TSH 8.87 IU/ml，TGA正常，TPOA＞600.0 IU/ml。此次检查：ANA阳性，滴度 1∶320；尿常规：葡萄糖（+++）17 mmol/L；生化常规：葡萄糖11.87 mmol/L，总胆固醇6.67 mmol/L，尿酸393 μmol/L，三酰甘油13.96 mmol/L。血常规、电解质、肌酸激酶、肿瘤标志物无明显异常。甲状腺及颈部淋巴结彩超：甲状腺弥漫性病变，双颈部未见异常肿大淋巴结。背部皮损皮肤组织病理检查（图7、8）：符合硬斑病改变。AB-PAS染色阴性。主要诊断：硬斑病，桥本甲状腺炎，高血压病，糖尿病。

图1 例1后背中央皮肤硬化萎缩及色素沉着

图2 例1外阴部瓷白色斑块

图3 例1前胸皮损组织病理（HE×100） 表皮变薄，真皮浅层胶原增生致密，血管周围少量炎细胞浸润

图4 例1胸前皮损弹性纤维染色（×100） 真皮层粗大的胶原纤维中见少量棕红色断裂的弹性纤维

图5 例1外阴部皮损组织病理（HE×100） 表皮角化过度，表皮突变平，基底层空泡变性，真皮浅层胶原纤维水肿和均质化，真皮中部炎症细胞浸润

治疗：予丹参川穹嗪活血化瘀，胸腺五肽、薄芝糖肽调节免疫，左甲状腺素钠片调整甲状腺功能，精蛋白锌重组赖脯胰岛素混和注射液（25R）、阿卡波糖片调节血糖，比索洛尔控制血压，非诺贝特降血脂。治疗后周身皮疹较前软化，颜色变淡，腹部皮疹部分脱屑。内分泌科会诊意见，绝经期妇女尿酸＜420 μmol/L无需治疗。

讨 论

硬斑病（morphea）又称局限性硬皮病（localized scleroderma），以真皮增厚或硬化伴皮下脂肪缺失为特征，女性多见。病因和发病机制尚未明确。研究显示，硬斑病与外界因素（外伤、感染、辐射、疫苗接种）、遗传因素、自身免疫等相关［1］，根据临床表现和组织病理活检可以明确诊断。本文2例患者皮疹特点和组织病理检查均符合硬斑病特点，且无内脏受累，ANA阳性，滴度1∶320，诊断明确。

关于硬斑病和硬化萎缩性苔藓的关系目前尚存在争议，临床报道中两者的临床表现和组织病理特征相似，猜测此两种疾病是同一疾病谱的两种不同表现形式［2］。与硬斑病不同的是，硬化萎缩性苔藓患者普遍感觉剧烈瘙痒。有人认为硬化萎缩性苔藓是表皮下硬斑病［3］。一项76例硬斑病患者的研究显示，38%硬斑病患者同时患有外阴硬化萎缩性苔藓，推测硬化萎缩性苔藓是硬斑病在外阴的表现［4］。本文例1患硬斑病的同时患有外阴硬化萎缩性苔藓。

桥本甲状腺炎是最常见的自身免疫性甲状腺疾病，在临床中只要具有典型临床表现（中年女性，甲状腺轻度肿大，质地韧），血清TGA或TPOAb阳性即可临床诊断。本文2例桥本甲状腺炎诊断明确。

家族中同患硬斑病的病例国内外均有报道［5-8］，Christianson等［8］在235例患者中发现3个硬斑病家族，其中一个家族有3名成员患病。研究表明，硬斑病不是遗传病，但是当暴露在环境诱发因素中可能存在个体遗传易感［6-7］。家族中同患桥本甲状腺炎的报道较多，有证据表明，自身免疫性甲状腺疾病的发展受遗传因素的影响［9-10］。然而全基因组研究还没有获得明确的结果，仍然不能明确指出哪些基因导致桥本甲状腺炎的发生［11］。

硬斑病和桥本甲状腺炎均属自身免疫性疾病，且均多见于女性，一些研究显示，自身免疫性疾病相互关联。Harrington 和 Dunsmore［12］在 50 例硬斑病患者中发现8例患者有不同的自身免疫性疾病（恶性贫血、甲状腺功能低下、甲状腺功能亢进和糖尿病）。本文两姐妹均患有硬斑病、桥本甲状腺炎两种自身免疫性疾病，其中妹妹还患有糖尿病。有报道同患硬斑病和自身免疫性甲状腺疾病的病例［13-14］，但国内尚未见家族中同患硬斑病合并桥本甲状腺炎病例的报道。有研究显示，甲状腺激素作用于人体成纤维细胞的核受体和胶原蛋白的合成和降解的中间调控，同患两种自身免疫性疾病可能不是偶然的，可以归因于识别共同的抗原引起的自身免疫反应［14］。常见的自身免疫疾病相关的单倍型HLA A1-B8-DR3在硬斑病患者中的高发现率或许可以解释硬斑病合并其他自身免疫性疾病。而HLA蛋白编码基因位于染色体6p21，该区域被指出对于自身免疫性甲状腺疾病的形成有重要意义［15］。有人认为硬斑病合并桥本甲状腺炎这类患者体内存在多种自身抗甲状腺抗体，且T淋巴细胞及B淋巴细胞功能也异常，血清中这些自身抗体与皮肤有交叉反应，甲状腺球蛋白与抗甲状腺球蛋白的循环免疫复合物可沉积于身体多处皮肤，引起免疫复合物炎性反应［16］。本文2例患者皮损AB-PAS染色均阴性，可排除皮肤黏蛋白沉积。例1桥本甲状腺炎早于硬斑病，而例2硬斑病稍早于桥本甲状腺炎，可见两病的发生先后顺序是不固定的。

图6 例2背中央皮肤色素减退，呈象牙白色，硬化萎缩明显

图7 例2背部皮损组织病理（HE×100） 表皮变薄，真皮层胶原增生致密，血管周围少量炎症细胞浸润

图8 例2背部皮损弹性纤维染色（×100） 真皮层粗大的胶原纤维中见少量棕红色断裂的弹性纤维

综上所述，临床在诊断硬斑病时，应注意检测甲状腺功能，并注意有无其他自身免疫性疾病的存在以及自身免疫性疾病家族史，避免漏诊，利于早期诊断和及时治疗。

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Morphea complicated by Hashimoto′s thyroiditis in two sisters

Liu Jinpeng,Yu Xiaohong,Yang Guoling,Song Zhiqi.Department of Dermatology,First Affiliated Hospital of Dalian Medical University,Dalian 116011,China

Yu Xiaohong,Email:yuxh59@163.com

Morphea complicated by Hashimoto′s thyroiditis is reported in two sisters.Case 1:a 64-year-old female presented with skin rashes on the anterior neck,trunk and bilateral anterior shins for 5 years,itching skin rashes on the perineum for 4 years,and Hashimoto′s thyroiditis for 9 years.Physical examination revealed grade 1 enlargement of firm thyroid gland without exophthalmos or pretibial myxedema.Dermatological examination showed pink patches on the neck and breast,sclerosis and atrophy of skin over the back,porcelain-white patches on the perineum.Histopathological findings suggested the diagnosis of morphea on the breast and lichen sclerosus et atrophicus on the perineum.Case 2:a 55-year-old female,who was the younger sister of case 1,suffered from gradual sclerosis and atrophy of skin in the left inframammary region and abdominal region for 4 years,as well as Hashimoto′s thyroiditis for 3 years.Similarly,physical examination revealed grade 1 enlargement of firm thyroid gland without exophthalmos or pretibial myxedema.Hypopigmentation,sclerosis and atrophy of skin were observed in the left inframammary region,abdominal region and central back region.Histopathological examination suggested a diagnosis of morphea.According to the clinical and histopathological manifestations,periodic acid-Schiff staining and thyroid gland function test results,the 2 cases were both diagnosed as morphea complicated by Hashimoto′s thyroiditis.

Scleroderma,localized;Lichen sclerosus et atrophicus;Hashimoto disease;Genetic predisposition to disease;Case reports

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.04.008

116011大连医科大学附属第一医院皮肤科

于晓虹，Email：yuxh59@163.com

2014-07-28）

（本文编辑：颜艳）