新型Atorvastatin类HMGR抑制剂的3D-QSAR和分子对接

王 志， 蔡明峰， 叶良春， 刘卓裕， 程利平

（上海应用技术学院化学与环境工程学院，上海 201418）

新型Atorvastatin类HMGR抑制剂的3D-QSAR和分子对接

王 志， 蔡明峰， 叶良春， 刘卓裕， 程利平

（上海应用技术学院化学与环境工程学院，上海 201418）

羟甲基戊二酰辅酶A还原酶（H MGR）是内源性胆固醇合成的重要催化限速酶，通过抑制HMGR的活性可以降低内源性胆固醇的合成.HMGR抑制剂（他汀类）是治疗心血管疾病的最佳药物之一.运用计算机辅助药物设计（CADD）方法，综合三维定量构效关系（3D-QSAR）和分子对接分析研究已合成的H MGR抑制剂的结构与抑制活性之间的关系.根据最优3D-QSAR模型，再结合分子对接分析，设计出新型活性高的H MGR抑制剂分子.

他汀类药物；三维定量构效关系；分子对接；羟甲基戊二酰辅酶A还原酶

近年来，心血管疾病，如冠心病和动脉粥样硬化等，严重威胁着人类健康［1-2］，人体内胆固醇过量是心血管疾病产生的主要原因.人体内2／3的胆固醇都是自身合成的，称为内源性胆固醇.羟甲基戊二酰辅酶A还原酶（H MGR）是内源性胆固醇合成第一步的催化限速酶，抑制其催化活性就可以减少内源性胆固醇的合成.HMGR抑制剂（即他汀类药物）是治疗心血管疾病的首选药物之一，自20世纪80年代洛伐他汀（Lovastatin）成功上市，目前已有6种他汀类药物造福心血管疾病患者，阿托伐他汀（Atorvastatin，见图1A）是最畅销的他汀类药物，22号化合物（见图1B）是本文中所采用的Atorvastatin类似物中抑制活性最好的分子.虽然他汀类药物的安全性很高，但是横纹肌溶解的毒……