盐酸吡咯列酮固体分散体的制备及体外溶出度研究

王 洁 金 刚 薛健飞 展瑞岩

（吉林化工学院化学与制药工程学院，吉林 吉林 132022）

盐酸吡咯列酮固体分散体的制备及体外溶出度研究

王 洁 金 刚 薛健飞 展瑞岩

（吉林化工学院化学与制药工程学院，吉林 吉林 132022）

目的：采用冷冻干燥法制盐酸吡格列酮(Pioglitazone Hydrochloride, PGH)速释固体分散体（SD）来提高其体外溶出度。方法：将PGH与载体及酸性调节剂制备成固体分散体，通过测定药物的体外溶出度，来选择最优辅料及比例，结果：当以羟丙甲基纤维素（HPMC）为载体，酒石酸（TA）为酸性调节剂，且 PGH：HPMC：TA=1：1：10%时药物呈现了很好的水溶性。在2h内累积溶出度可达65%以上，溶出速率显著提高。

盐酸吡咯列酮；固体分散体；体外溶出度

盐酸吡格列酮是治疗II型糖尿病药[1]。但是由于它水溶性较差，严重影响了药物的体内吸收和生物利用度。一般难溶性药物的口服生物利用度较低，提高药物的溶出度是改善其生物利用度的有效途径。固体分散体（solid dispersion，SD）是将难溶性药物高度分散在水溶性载体材料中，药物以分子、无定形或微晶状态分散存在，利于提高药物的溶出度[2-4]。微环境pH（microenvironment pH，pHM）调控技术是指通过在处方中加入一定量的pHM调节剂（有机酸或碱化剂） 对pHM进行调控，使药物按预设模式释放，而和环境pH 无关，是一种增加药物溶出度的有效手段[5,6]。本研究通过将固体分散技术及pHM调控技术联合使用的方式来提高难溶性药物盐酸吡咯列酮的体外溶出度。

1 实验部分

1.1试剂与仪器

FD5-2.5冷冻干燥机（西盟国际集团）；UV-752N紫外分光光度计（上海申光仪器仪表有限公司）；TGL-20M高速冷冻离心机（湖南湘仪实验室仪器开发有限公司）；RCZ-6B2溶出度仪（上海黄海药检仪器有限公司）；SHJ-4数显磁力搅拌水浴锅（常州赛普实验仪器厂）。

盐酸吡咯列酮（华东医药股份有限公司）；羟丙甲基纤维素（上海晶纯生化科技股份有限公司）；聚乙二醇（PEG）（国际特品公司）；聚乙烯吡咯烷酮k30（PVPk30）（上海源叶生物科技有限公司）；酒石酸（天津市大茂化学试剂厂）；甲醇为分析纯。

1.2实验过程

1.2.1载体及酸性调节剂的选择

配制1%（w/v）的HPMC、PEG6000、PEG4000、PVPk30及TA的水溶液（10mL），放入离心管中，将 1g原料药分别加入到上述水溶液及无辅料的蒸馏水中，密封后水浴振荡24h，离心取上清液用甲醇稀释定容后测吸光度。选取可以提高原料药溶解度的载体及酸性调节剂。

1.2.2盐酸吡咯列酮固体分散体的制备工艺

精密称取300mg PGH原料药，用适量甲醇超声充分溶解后，再将300mg载体及60mg酸性调节剂用适量蒸馏水溶解，将上述两种溶解完全的溶液进行混合，45℃下磁力搅拌2h，除去大部分甲醇及蒸馏水，置超低温冰箱中迅速冷冻，-56℃下冷冻干燥24h，所得粉末即PGH固体分散体（10份），进行筛分后，放入40℃烘箱中进一步干燥。

1.2.3物理混合物（PM）的制备

精密称取PGH原料药300mg、载体300mg及酸性调节剂60mg放入带盖离心管中，放置在混匀器上振荡处理10min，既得与固体分散体同一比例的物理混合物（10份）。

1.2.4体外溶出度的测定

按药典标准，分别称取PGH原料药、固体分散体及物理混合物粉末（含PGH 30mg），采用桨法进行体外溶出度的测定，以900mL蒸馏水为溶出介质，100r/min转速下，分别在5、10、15、30、45、60、90、120min时取5mL溶液，同时补充5mL蒸馏水，样品离心，取上清液用甲醇稀释定容后测吸光度。

2 结果与讨论

2.1制备固体分散体载体及酸性调节剂的选择

对比PGH在蒸馏水及不同辅料水溶液中的溶解度柱形图（图1）可以看出，PGH在其他载体水溶液的溶解度都高于药物在水中的溶解度2.138mg/mL，相对于PGH在水中的溶解度，在酸性调节剂TA水溶液中的溶解度最高，达到了3.297 mg/mL。因此，确定使用TA作为调节药物溶出时微环境pH值的附加剂，并通过PGH分别与各载体制备的SD在水中的溶出度结果来确定最优载体及用量。

图1　PGH在水中及各辅料水溶液中的溶解度

2.2载体及酸性调节剂用量的选择

从图 2中的溶出度曲线可以看出，当药物与载体的比例为1∶1时，2h内SD中药物的溶出度都高于PGH原料药，PGH原料药仅能溶出5%，且以HPMC为载体时最高，累积溶出百分率为PGH原料药的2倍，故选用HPMC为主要载体来制备SD。

图2　PGH及PGH分别与不同载体相同比例制备的SD在水中的溶出度

当以HPMC为载体时，从图3中曲线可以看出，当PGH与HPMC的比例为1:1、1:3及1:5时，2h内的累积溶出百分率分别可达到9%、11%及14%，虽然有递增趋势，但不显著。以尽可能减少载体使用量为原则，确定1:1为PGH与HPMC的最佳比例。

图3　含有不同比例HPMC的PGH-HPMC SD在水中的溶出度

如图4所示，在PGH-HPMC SD中加入不同比例的酸性调节剂TA，随着TA的加入量增加累积溶出百分率逐渐提高，且在添加药物与载体总量10%的TA后， 2h内溶出度达到了65%以上，显著提高了药物的溶出速率，且酸性调节剂使用量有一定限制，因此不能无限制增加，进而确定该比例为制备PGH速释SD的最优处方。

图4　含有不同比例TA的PGH-HPMC SD在水中的溶出度

如图5所示，对比PGH原料药、最优处方PM及SD的溶出度曲线可以看出，SD中药物的累积溶出度远远高于原料药及其PM。进而表明在制备SD时，药物、载体及酸性调节剂之间并不是简单的物理混合，而是这三种成分之间产生了一定的相互作用，进而提高了药物的水溶性。

图5　PGH、最优处方的PM及SD在水中的溶出度

3 结论

实验结果表明，采用冷冻干燥法将水难溶性药物PGH制备成SD后，药物的溶出速率显著提高。主要是因为水溶性载体材料及酸性调节剂的共同作用，在水溶性载体材料提高难溶性药物高度分散性的前提下，加入酸性调节剂可以改变药物溶出时微环境的pH值，不仅可以进一步提高药物的溶出百分率，还可以减少载体的使用量，降低了成本。如何采用该方法制备的 SD来进一步用于制备生物利用度更高的口服固体剂型是今后将要研究的重点。

[1] 杨小洁,温晨东.盐酸吡格列酮治疗 2型糖尿病临床研究[J].临床医药实践,2003,12(2):92-94.

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Research on the preparation and dissolution rate of the solid dispersion of pioglitazone hydrochloride

Objective: Prepare the solid dispersions of pioglitazone Hydrochloride （PGH） by the freeze-drying method to enhance the dissolution rate of the drug. Methods: The solid dispersions of PGH have been prepared with carrier and acidifier, then chose the optimal materials and the ratio by the dissolution rate data. Conclusion: The dissolution rate improved to the 65% during 2h, when used HPMC as the carriers, TA as the acdifier and the ratio of PGH: HPMC: TA was 1:1:10% in this solid dispersion system. The dissolution rate of the drug has been increased significantly.

Pioglitazone hydrochloride; solid dispersion; in vitro dissolution

R91

A

1008-1151(2015)12-0037-02

2015-11-12

王洁（1986-），女，吉林化工学院化学与制药工程学院教师，研究方向为药物剂型及速释、缓控释制剂等方面的研究。