GLP-1类似物治疗中国肥胖型2型糖尿病的meta分析

袁 硕 陈本丽 张鹏飞 刘 鹏

（广西中医药大学附属瑞康医院，广西 南宁 530000）

GLP-1类似物治疗中国肥胖型2型糖尿病的meta分析

袁 硕 陈本丽 张鹏飞 刘 鹏

（广西中医药大学附属瑞康医院，广西 南宁 530000）

目的：系统评价胰升血糖素样肽-1（GLP-1）类似物治疗肥胖型2型糖尿病的临床疗效及应用价值。方法：检索1989～2015年国内发表的关于胰升血糖素样肽-1类似物治疗中国肥胖型 2型糖尿病的临床疗效及应用价值的随机对照试验（RCT）。按既定的纳入与排除标准选择，资料处理采用Rev Man 5.3统计软件做Meta分析处理。结果：研究共纳入6个RCT，各实验的基线均可比。Meta分析结果表明：与单纯常规降糖治疗方案相比，胰升血糖素样肽-1类似物可以使肥胖型2型糖尿病的患者的体重、空腹血糖、糖化血红蛋白、总胆固醇、甘油三酯等降低并且差异有统计学意义，胰升血糖素样肽-1类似物治疗优于常规治疗。结论：胰升血糖素样肽-1类似物可通过降低血糖和减轻体重来治疗肥胖型2型糖尿病，可以指导临床。

胰升血糖素样肽-1类似物；肥胖；2型糖尿病；随机对照试验；Meta分析

目前糖尿病患病率正呈逐年增高的流行趋势。根据糖尿病联盟统计，2011年全球糖尿病患者人数已达3.7亿，其中绝大部分患者在发展中国家[1]。肥胖已成为影响人们健康的公共卫生问题[2]，在中国 20岁以上的人群中[3]，糖尿病患病率为9.7%，其中2型糖尿病（T2DM）患者约在 90.0%以上，而T2DM中又以肥胖者居多。肥胖是T2DM的独立危险因素，同时能够促进高血压、脂代谢紊乱的发生，与T2DM的发生、发展密切相关。最近几年来，在我国使用胰升血糖素样肽-1类似物治疗肥胖型 2型糖尿病的研究日益增多，但是却缺乏胰升血糖素样肽-1类似物治疗肥胖型2型糖尿病的系统评价。该文旨在收集在中国运用胰升血糖素样肽-1类似物治疗肥胖型 2型糖尿病的随机对照试验，从而评估胰升血糖素样肽-1类似物在治疗肥胖型2型糖尿病方面的临床效果及应用价值。

1 资料与方法

1.1文献纳入与排除标准

①研究类型：选取随机对照试验，对于是否采用分配隐藏和盲法。研究文献选取全文文献，所选文章语种不受限制。②研究对象：年龄大于18岁，BMI＞25.0kg/m2，并且被诊断为2型糖尿病（2013ESC和EASD共同推荐的诊断标准）的病人，对于种族及性别不受限制。并且排除病理性因素的肥胖、有精神性疾病的、嗜睡或药物滥用的患者；有重症感染、创伤以及重大手术的患者；身体情况差以及处于妊娠、哺乳期的妇女。③治疗措施：胰升血糖素样肽-1类似物对比常规降糖治疗。④监测指标：体重指数、空腹血糖、糖化血红蛋白、总胆固醇、甘油三酯、不良反应等。

1.2检索策略

计算机检索Cochrane 图书馆、中国期刊全文数据库、中文科技期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库，检索时间从各数据库建立时开始至2015年12月。中文检索关键词包含2型糖尿病、肥胖、胰升血糖素样肽-1类似物等；英文检索词包括obesity、GLP-1 analogue、diabetes、T2DM 等。采用主题词与关键词相结合的方式进行检索，并且手工探求纳入文献所参考的文献，从而获取一些必要的相关文献信息。

1.3资料提取

两位研究者互相检测所纳入研究的结果，当对某一研究结果有分歧时，通过深一步的讨论或参照第 3位研究者的意见以决定是否纳入该研究结果。对于某一研究所缺乏的资料通过联系通讯作者来进行补充。所提取数据包括：①一般资料：文章题目、第一作者姓名、发表日期和文献来源；②研究特征：研究对象的一般情况、各组患者的基线可比性及干预措施；③监测指标：通过讨论或结合第 3位研究者的意见来解决遇到的分歧问题。如果试验报告不详或资料缺乏，通过电子邮件或打电话与作者进行联系获取。

1.4质量评价

所纳入研究的文献质量评估采用Jadad表进行分析，从随机方法的选取、是否对随机分配方案隐藏、是否用盲法、盲法的方案、是否使用意向性（ITT）分析等5个方面进行评估计分，每个方面计1分，共5分，得分大于或等于3分的文献为高质量文献，得分小于 3分的文献为低质量文献，要求所纳入的文献Jadad评分要大于或等于1分。

1.5统计学分析

采用RevMan 5.3统计软件对所获得的数据进行Meta分析。对于计数资料的处理采用比值比（odds ratio,OR）为疗效分析统计量，而对于计量资料的处理则采用均数差（mean difference，MD）为疗效分析统计量，所有的效应量均以95%CI表示。对于各纳入研究结果间是否具有异质性则采用χ2检验，如果P＞0.05且I2＜50%，则采用固定效应模型进行分析，若（P＜0.05，I2＞50%），则考虑两者之间存在统计学异质性，然后分析异质性产生的来源，用以确定是否可以采取随机效应模型进行分析。如果研究间存在明显的临床异质性，则只需对其作描述性分析。如需必要可应用敏感性分析来检验结果的稳定性。

2 结果

2.1文献检索结果

按照所设计的检索策略和资料收集方法，查找到与本研究相关的文献 346篇，阅读文献题目和去除重复的标题进行初步筛选后可获得纳入文献 215篇；阅读文献标题和摘要共排除不符合纳入标准的文献 190篇，再经过阅读全文并按纳入标准及数据完整性进行筛选，最终共纳入6项RCT[4-9]，共354例患者（图1）。

图1　纳入研究流程图

2.2纳入研究的一般情况和质量评价

本研究最终所纳入的患者皆出生和生长在中国，共有354例患者，患者情况均具可比性。6个研究[4-9]均提及随机分组，但仅有一篇[5]对其分组方法进行具体描述。6个研究均未提及双盲。6个研究均没有提及失访和退出（表1）。

表1　纳入研究的一般情况

表2　纳入研究质量评价

2.3Meta分析结果

2.3.1体重指数

6个研究[4-9]皆监测了用药前后患者的体重指数。各研究间存在统计学异质性（I2=96%），应采用随机效应模型，Meta分析结果提示胰升血糖素样肽-1类似物组和常规治疗组用药前后患者体重指数减少的差异有统计学意义[MD=-2.04, 95%CI（-3.77,-0.32），P<0.00001]（图2）。

图2　体重指数的Meta分析森林图

2.3.2空腹血糖

5个研究[5-9]监测了患者用药前后的空腹血糖。各研究间皆存在统计学异质性（I2=90%），故采用随机效应模型，Meta分析结果提示胰升血糖素样肽-1类似物组和常规治疗组用药前后体重指数减少的差异有统计学意义[MD=-0.75,95%CI（-1.42,-0.07），P<0.00001]（图3）。

图3　空腹血糖的Meta分析森林图

2.3.3糖化血红蛋白

6个研究[4-9]监测了用药前后患者的糖化血红蛋白。各研究间均存在统计学异质性（I2=80%），故采用随机效应模型，Meta分析结果提示胰升血糖素样肽-1类似物组和常规治疗组用药前后糖化血红蛋白的差异有统计学意义[MD=-0.24,95% CI（-0.66,0.19），P=0.0002]（图4）。

图4　糖化血红蛋白的Meta分析森林图

2.3.4总胆固醇

5个研究[5-9]监测了患者用药前后的总胆固醇。各研究间均存在统计学异质性（I2=85%），故采用随机效应模型，Meta分析结果提示胰升血糖素样肽-1类似物组和常规治疗组用药前后总胆固醇的差异有统计学意义[MD=-0.29,95%CI（-0.92, 0.34），P=0.0001]（图5）。

图5　总胆固醇的Meta分析森林图

2.3.5甘油三脂

5个研究[5-9]监测了患者用药前后的总胆固醇。各研究间均存在统计学异质性（I2=86%），故采用随机效应模型，Meta分析结果提示胰升血糖素样肽-1类似物组和常规治疗组用药前后总胆固醇的差异有统计学意义[MD=-0.25,95%CI（-0.80, 0.29），P<0.0001]（图6）。

图6　甘油三脂的Meta分析森林图

2.3.6药物不良反应

6个研究[4-9]都报道了用胰升血糖素样肽-1类似物治疗后出现不良反应。其主要表现为：恶心、呕吐、厌食等症状，多出现于治疗2 周左右，经减少其使用量及对症治疗可以缓解。

3 讨论

近年来，肥胖型 2型糖尿病的治疗越来越受到人们的重视，也一直困扰着我们。随着胰升糖素样肽-1（GLP-1）及其类似物的发现和使用对肥胖型T2DM 的治疗带来了新革命和新希望。研究表明胰升血糖素样肽-1类似物（利拉鲁肽）与人体产生的GLP-1有97%的同源性，其通过依赖葡萄糖浓度的方式来刺激胰岛素的分泌，并且具有抑制胰岛A细胞分泌胰高血糖素的作用，从而更好的控制高血糖。在降低血糖水平的同时也具有降低低血糖发生率的作用，并且具有减轻体重，改善胰岛细胞功能的作用［10-11］。本研究通过选取代表性文献进行meta分析，初步证实了胰升血糖素样肽-1类似物对于治疗中国肥胖型 2型糖尿病的有效性和安全性。本系统评价结果表明：胰升血糖素样肽-1类似物与常规治疗对比治疗中国肥胖型 2型糖尿病在体重减轻、空腹血糖降低、糖化血红蛋白降低、总胆固醇降低、甘油三酯降低等方面差异具有统计学意义，胰升血糖素样肽-1类似物对于中国肥胖型2型糖尿病治疗优于常规治疗。

本研究共纳入6个研究，所选6个研究皆提到随机分组，但其中仅有一例提到该研究随机分组所用方法，但并没有说明是否分配隐藏。6个研究中都未提及双盲，没有提及失访和退出，也没有提及是否使用意向性分析。本研究所纳入的RCT数量相对于肥胖型 2型糖尿病的患者来说还是偏少，故用此研究结果来指导肥胖型 2型糖尿病的治疗，可能会存在选择性的偏差，代表性欠佳。因为本研究只是纳入的RCT，未纳入描述性的研究结果，并且所纳入的RCT来自不同时段和不同地区的试验，随访的时间也大多不同，以及监测的指标也可能受患者身体情况、药物的质量、医生的素质影响，故此纳入研究间的临床差异较大。

综上所述，胰升血糖素样肽-1类似物可通过降低血糖和降低与体重增加相关的多项指标来治疗中国肥胖型 2型糖尿病使其血糖降低体重下降。但是由于本研究可能存在的某些偏差或不足，在解释和推广这一研究结论时需要结合具体情况慎重对待。笔者会一直关注胰升血糖素样肽-1类似物在治疗中国肥胖型 2型糖尿病的进展，同时在条件允许时会做更深入更系统的临床试验研究，以期待胰升血糖素样肽-1类似物治疗肥胖型2型糖尿病的用药范围，肥胖型2型糖尿病提供安全可靠的药物治疗选择。

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Meta-analysis of the effect of GLP-1 analogue in the treatment of obese type 2 diabetes in Chinese

Objective: Systematic Review GLP-1 analogue clinical efficacy and value of obese type 2 diabetes. Methods: Retrieving 1989-2015 issued on domestic GLP-1 analogue clinical efficacy and value of Chinese obese type 2 diabetes randomized controlled trial. By inclusion and exclusion criteria to select, extract data using statistical software Rev Man 5.3 Meta-analysis. Results: A total of six RCT, the baseline can be compared each experiment. Meta-analysis results show that: Compared with conventional hypoglycemic therapy alone, GLP-1 analogue can make obese patients with type 2 diabetes in body weight, fasting blood glucose, glycosylated hemoglobin, total cholesterol, triglycerides, and other aspects of the difference was statistically lower meaning, GLP-1 analogue treatment is superior to conventional therapy. Conclusion: GLP-1 analogue can reduce blood sugar and weight loss for the treatment of type 2 diabetes obesity, which can guide clinical practice. But the application of this method for the treatment of type 2 diabetes, obesity may still be some adverse reactions has not yet been discovered, so we should be considering the use of the therapy, the patient choose the most beneficial therapy.

GLP-1 analogue; obesity; type 2 diabetes; randomized controlled trials; Meta-analysis

R977.15

A

1008-1151(2015)12-0087-03

2015-11-15

袁硕（1990-），男，供职于广西中医药大学附属瑞康医院，广西中医药大学硕士研究生。