皮肤微囊型淋巴管畸形的硬化注射治疗

王海珍 邓景成 蒋朝华

皮肤微囊型淋巴管畸形的硬化注射治疗

王海珍 邓景成 蒋朝华

目的探讨应用博来霉素（BLM）注射硬化治疗微囊型淋巴管畸形（LMs）的有效性。方法2009年1月至2013年12月，共32例皮肤微囊型LMs患者接受治疗。应用B超确定病变范围和层次，以BLM进行皮肤病损组织内注射硬化治疗。治疗间隔4～6周。结果每例患者平均治疗3.5次，30例治愈，2例显效。随访1～4年，B超证实无复发微囊腔出现，无药物副作用发生。结论应用BLM硬化注射治疗皮肤微囊型淋巴管畸形安全有效，能基本治愈。

淋巴管畸形博来霉素硬化治疗

淋巴管畸形（L ymphatic malformations，LMs）是淋巴管发育畸形所致，属于先天性脉管畸形，亦称淋巴管瘤，常位于体表多个部位，呈局限性、弥漫性或多灶性分布，影响功能和美观，手术切除较为困难[1]。LMs可分为微囊型、大囊型和混合型。微囊型LMs囊腔直径小于2 cm，大囊型LMs囊腔直径大于2 cm，混合型则同时包含上述两种类型的囊腔[2]。LMs发病年龄多小于2岁，约50%患者出生时即患病[3]，可发生在身体具有淋巴管网的任何部位，其中头、颈部占75%，其次为腋窝、纵隔及四肢[4]。

微囊型LMs的治疗方法包括手术切除、硬化剂注射、激光、放射治疗、冷冻疗法、电灼烧疗法、类固醇治疗、栓塞治疗、缝扎治疗、射频消融等，以及上述方法的联合治疗。目前，国际脉管性疾病研究学会（ISSVA）推荐的微囊型LMs治疗方案包括手术治疗、硬化治疗和激光治疗，其余方法疗效较差，已不再推荐使用[5-6]。既往对微囊型LMs的治疗一般首选手术，但手术很难彻底切除病灶，切除不彻底容易复发及产生较大瘢痕。近年来对该病的认识逐渐深入，在诊断和治疗上取得较大进展，采用BLM硬化注射治疗LMs发展迅速。BLM组织间隙内注射可破坏LMs囊腔内的内皮细胞，从而抑制淋巴液分泌，并刺激囊腔内壁发生纤维化，达到病损消失的治疗目的，为LMs患者开辟了一条替代手术治疗的新途径[7]。影像学检查和穿刺活检能够提高其诊断率，应用彩色多普勒结合MR三维成像定位，进行LMs的影像学诊断，可明确畸形的发生部位、形态、境界及瘤腔内部结构，为硬化治疗提供客观依据[8]。

1 资料与方法

1.1 临床资料

本组共32例LMs患者，均为2009年1月至2013年12月间上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科就诊患者，男19例，女13例，年龄4～32岁，结合病史、临床体征、影像学及病理组织学检查，确诊为微囊型LMs。

1.2 术前准备

所有患者治疗前均行胸部X线平片和血常规检查，结果正常及博来霉素皮试阴性者方可进行治疗。应用超声结合MRI对病损进行探查，获取病灶累及范围、层次、类型和囊泡间隔数量等信息并标记，为硬化注射治疗做好准备。

1.3 治疗方法

根据患者年龄选择全麻或局麻，用4号或5号针头分区域多点穿刺，首先抽尽小囊腔中的淋巴液，抽吸时应谨慎小心，尽可能减少对周围组织的损伤，以免造成BLM过多的吸收。抽吸结束后，将BLM溶液（1 mg BLM溶解于1 m L生理盐水中）均匀注射到各个小囊泡内并与囊腔壁充分接触。对于范围弥散的真皮层微小囊腔，不易穿刺，可进行皮内弥散注射，使药物在真皮层微小囊腔及周围组织间隙内均匀分布。BLM的使用剂量为0.3～0.6 mg/K g，一次注射最大剂量不超过10 mg。注射完毕后，避免揉搓及加压包扎，使药物在囊腔及周围组织间隙内长时间停留，充分发挥作用，儿童患者留院观察24 h，如无不良反应，可出院。每2～4周复诊1次，观察囊肿及皮肤变化，再行第2次治疗，治疗应间隔4～6周，第1次随访和治疗后6个月行胸部X线平片检查。

1.4 疗效评价

根据治疗前后皮肤质量和病灶囊腔缩小程度分为4级。治愈：病灶囊腔完全消失，皮肤表面颜色基本恢复正常，随访无复发；显效：病灶囊腔缩小明显，范围超过50%，皮肤颜色明显改善；有效：病灶囊腔有一定程度缩小，但范围不足50%，皮肤颜色稍有改善；无效：病灶囊腔无缩小，甚至继续增大，皮肤颜色没有改善。

2 结果

本组32例微囊型LMs患者共接受治疗114次，平均3.5次/例。随访1～4年（平均为32个月）。疗效评价以超声结合MRI复查为准。本组患者中30例治愈，2例显效。随访未发现LMs复发病例，胸部X线检查无异常。对于手术后遗留瘢痕进行修整，药物注射后遗留色素沉着可进行激光治疗，均获得满意外形（图1）。

图1 典型病例，LMs手术切除后复发Fig.1 Typical case,recurrence after LMs resection

3 讨论

LMs是儿童中常见的一种脉管畸形，发病率为1/4 000～1/2 000，无性别、种族差异[2]。LMs一般不会自行消褪，畸形瘤体随时间逐渐增大，若LMs生长在某些特殊部位，可导致毁容、畸形，甚至压迫重要器官引起功能障碍，重者危及生命，正确及时的医疗干预是必须的。

微囊型LMs主要侵犯皮肤，特征表现为聚集成簇的界限不清的畸形微小淋巴管囊腔，以往对微囊型LMs的治疗首选手术切除，但因累及部位较多，很难完全切除，术后常形成较大瘢痕，造成畸形外观，需要二次手术进行皮瓣修复，增加了患者的痛苦[9]。切除不完全易复发，Giguere等[10]报道微囊型LMs手术切除后的复发率高达35%～100%。另外，由于微囊型LMs常浸润神经，手术切除有损伤神经的风险，Emery等[11]报道，约33%患者手术切除微囊型LMs后造成神经损伤。

过去认为弥散的微囊型LMs，硬化剂难以有效进入所有囊泡，无法根除病灶。我们通过彩超及MRI辅助，可观察病变区的形态、大小以及与周围组织的毗邻关系，能够将药物尽可能多而准确地注射到囊泡内，从而实现较好的治疗效果。MRI脂肪抑制T2加权成像，能清楚地显示微囊型LMS的小囊腔，可明确注射范围和评估硬化治疗的疗效[8]。

BLM是治疗LMs最常见的硬化注射药物之一，通过BLM硬化注射治疗，LMs病变可以彻底治愈或缩小到能手术完全切除的程度。BLM的注射剂量没有一个绝对标准，一般认为每次注射剂量应在0.25～0.6 mg/Kg[12]，上限剂量一般为50 mg[13]。对于初次硬化注射疗效较差的患者，一般建议间隔4～6周行第2次治疗。Baskin等[14]认为，二次注射治疗仅用于囊肿无缩小甚至有扩大趋势的患者。值得注意的是，腔内注射BLM后，约有45%～50%的药物被吸收到体内[14]。因此，为了增强硬化剂的作用强度，注入硬化剂前应抽出病灶腔内所有液体，使囊腔内的药物浓度达到最高，同时谨慎操作，减少对周围组织的损伤，以减少BLM的吸收量，这是硬化治疗中关键的操作步骤。

Yura等[15]于1977年首先报道采用BLM治疗8例LMs，取得满意疗效。此后，大量文献主张将硬化注射BLM作为治疗LMs的首选[1，16-19]。BLM最早作为化疗剂，对鳞状细胞癌、淋巴瘤、睾丸瘤及其他生殖细胞肿瘤有较好的疗效，并能用于血管瘤和血管畸形的治疗[7]。BLM可作用于LMS的内皮细胞，通过抑制其DNA合成，抑制淋巴液分泌，同时BLM能使囊内壁发生纤维化，实质是一种炎症反应，最终达到病损消失的治疗目的[17]。BLM最早制备成油乳剂用于治疗LMs，有效率可达80%[18]，Okada等[17]将其溶于生理盐水制成水剂用于治疗，有效率达88%。

BLM主要的副作用有黏膜肿胀、反应性红斑，脱发、疼痛和低热等，一般在注射后24～48 h出现，持续数天后可逐渐减退。位于颈、纵隔的LMs出现肿胀可能导致呼吸受阻。因此，有报道认为，症状性的颈部和纵隔LMs是BLM的注射禁忌[18-19]。Niramis等[20]认为，采用0.3～0.6 mg/Kg的剂量会造成婴儿的骨髓抑制，对婴儿应适当降低BLM的注射剂量。

BLM最严重的副作用为肺毒性，多表现为慢性的肺纤维化，主要是药物的累积效应。有文献报道BLM的肺纤维化更常见于70岁以上的患者，特别是之前接受过肺放射治疗、氧供给治疗或累积注射剂量大于400 U的患者；对于年龄小于70岁，累积注射剂量低于150 mg或450 U，致命的肺纤维化是极为少见的[21]。BLM硬化治疗致肺纤维化的总发生率约为3%～5%，出现肺纤维化的患者早期表现为持续性干咳和劳力性呼吸困难，可逐步进展为气促、组织缺氧甚至死亡，胸部X线典型表现为网状结节浸润[21]。因此，我们在治疗过程中使用BLM的剂量水平远低于危险剂量水平。术后随访行胸部X线检查明确肺部情况，在我们的治疗研究中并未观察到任何症状性的肺毒性。一些患者治疗结束的最初几周注射部位的囊肿反而扩大，很可能是炎症反应的结果。红斑和水肿等常见的炎症反应是可以预见的，BLM硬化注射治疗的主要机制之一便是炎症反应，对于胸腔等封闭空间应慎用BLM，一旦发生间质水肿会造成呼吸受限[19]。

本研究结果表明，尽管手术治疗曾是微囊型LMs首选的治疗方式，但随着硬化注射治疗的广泛开展和经验累积，已逐步取代了手术治疗。微囊型LMs的治疗应根据发病部位、组织类型等因素综合考虑，有针对性地选择最恰当的治疗方案。传统观点认为BLM仅适用于大囊型LMs，而我们对32例微囊型LMs病例采用BLM硬化治疗，同样取得了良好的疗效，无1例复发。我们认为，在超声结合MRI精确病灶定位诊断的基础上，只要保证药物顺利进入各个囊腔，同时做好术后护理，BLM同样适用于微囊型LMs患者。注射治疗过程中应掌握常见副作用和使用剂量，药物注射入囊腔后应及时检测其血清水平，避免肺纤维化风险。

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Sclerotherapy in the Treatment of Skin M icrocystic Lym phatic M alformations

WANG Haizhen1,DENG Jingcheng2, JIANG Zhaohua2.
1 Department of dermatology,Center Hospital of Shangqiu,Shangqiu 476000,China;2 Department of Plastic and Reconstructive Surgery,Shanghai Ninth People’s Hospital,Shanghai Jiaotong University School of Medicine,Shanghai 200011,China.Corresponding author:JIANG Zhaohua(E-mail:zhhjiang@163.com).

Objective To explore the effectiveness of local bleomycin injection in the treatment of microcystic lymphatic malformations(LMs).Methods From January 2009 to December 2013,32 patients with microcystic LMs were treated by bleomycin injection and followed prospectively.Ultrasound examination were used to confirm the diagnosis and determine the scope and level of the cyst before bleomycin injection.Each patient received bleomycin injection at an interval of 4 to 6 weeks.Results The mean injection times was 3.5 times.Thirty cases were cured and 2 cases were partially cured.All the patients were followed up for 1－4 years.Ultrasound follow-up demonstrated no recurrence of microcystic LMs.And no drug side-effects were observed.Conclusion Local application of bleomycin in patients with microcystic LMs is a safe and effective method.Totally healing can be achieved in the majority of cases.

Lymphatic malformations;Blemycin;Sclerotherapy

R551.2

A

1673－0364（2015）03－0182－04

10.3969/j.issn.1673-0364.2015.03.018

2015年3月18日；

2015年4月7日）

476000河南省商丘市商丘市中心医院皮肤科（王海珍）；200011上海市上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科（邓景成，蒋朝华）。

蒋朝华（E-mail：zhhjiang@163.com）。

注：王海珍，邓景成为共同第一作者。