物料平衡若干问题探讨及对监管工作的启示

物料平衡若干问题探讨及对监管工作的启示

林超1,翟婷2

(1.济南市食品药品稽查支队，山东 济南 250099；2.山东飞龙中大药业有限公司，山东 济南 250100)

摘要：物料平衡检查不是药品生产过程中的唯一质量控制措施，但却是必要的。本文从物料平衡的概念以及药品生产各环节的物料平衡检查等方面阐明了物料平衡管理对保证药品质量的重要性，同时物料平衡检查对药品监管工作起到启示作用。

关键词：物料平衡；药品生产；质量控制；药品监管

作者简介：林超，女，研究方向：药品监管及相关法律法规研究，E-mail：linchao@jnfda.gov.cn

中图分类号：TQ460.4文献标识码：A

Discussion on several problems of mass balance and enlightenment of drug administration

LINChao1，ZHAITing2

(1.JinanFoodandDrugInspectionTeam,Jinan250099,China;2.ShandongFeilongZhongda

PharmaceuticalCorporationLimited,Jinan250100,China)

Abstract：Mass balance is not single quality control measures in the process of drug production,but it is necessary.From the concept of mass balance and the mass-balance determination in each link of drug production，this paper represented the importance of mass balance management for drug quality assurance,as well as the enlightenment for drug administration.

Key words:Mass balance；Drug production；Quality control；Drug administration

《药品生产质量管理规范》(GMP)是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。在药品生产管理中加强物料平衡的管理，有利于及时发现物料的混料和非正常流失，是防止差错、混淆的重要措施，我国GMP(2010年修订)第一百八十七条对此也做出了明确要求[1]。因此，每批产品在生产过程中各个关键工序都应进行物料平衡的计算，印刷性包装材料在使用时也应进行数额平衡的计算，以达到防止差错的目的[2]。

1物料平衡与收率

根据2010年版GMP定义，物料平衡是指实际产量及收集到的损耗之和与理论产量的比较[1]，收率是指实际产量和理论产量的比值[3]。也就是说物料平衡要把生产过程中的损耗、不合格品等计算在内，是所有可见产品与理论用量的比值，体现了药品生产过程控制的理念，是一个质量指标；而收率仅考虑合格品，是一个经济指标。

作为一个质量控制指标，企业应当通过验证对物料平衡设定一个合理的范围，超出范围就需调查原因，确认无潜在质量风险后，方可按照正常产品处理。举个例子：某无菌粉针分装工序，理论产量为20 000瓶，生产结束后得到成品19 400瓶，清场后得到废料5 600瓶。收率为19 400/20 000×100%=97%，物料平衡为(19 400+5 600)/20 000×100%=125%。可以看出收率在合格范围内，但物料平衡大大超出了限度，出现了异常情况，说明该批产品生产过程中出现了差错。应对整个生产过程进行核对，找出偏差发生的原因，例如可能是生产前投料量计算错误，或者前批产品的废品未及时清场，或者其他批号的产品混入本批产品，只有确认无质量隐患后才能进行外包、产品放行。

2物料平衡限度

2.1物料平衡限度的确定当生产处于正常情况时，物料平衡的结果应在一定的范围内，这个范围即是物料平衡限度。物料平衡限度应从生产实践中得出，一般是对在正常情况下连续生产的数批产品进行计算，分析确定该产品的物料平衡限度，超出平衡限度则需要进行调查。比如说某压片工序制定的物料平衡限度为98%～100%，如果在这个范围内，可以认为是正常的，但如果超出这个范围，就要查明原因(如发生混料)，防止引发质量事故。积累的样本数越多，产品的平衡限度数值越有意义。

影响平衡限度的原因还有机器的使用年限等因素[4]。机器使用年代越久，原辅料在生产过程中的损耗越多，平衡限度会越小，所以应定期更正平衡限度。需要注意的是：为防止印字包材外流，印刷性包装材料的平衡限度应为100%，不允许存在偏差，所以在计算中应加以特别注意，避免出现差错。

2.2物料平衡的上限问题理论上说投入100 kg的料不可能得到100 kg以上的产品，但有时物料平衡可能超过100%。比如口服固体制剂的制粒工序，往往使用水作为黏合剂，即使颗粒烘干后仍有部分水残留在颗粒中，使颗粒重量大于投入原辅料的重量，从而使物料平衡超过100%；再如液体制剂的灌装工序，灌装后的量是以平均装量乘以袋数来计算，但平均装量并不能完全真实地反映装量，从而使物料平衡可能超过100%[5]。

3不需要计算物料平衡的情况

现行GMP第一百七十五条规定批生产记录的内容应当包括不同生产工序所得产量及必要时的物料平衡计算。也就是说原则上要求每步工序都要进行物料平衡计算。但在实际情况中，有些工序难以计算物料平衡。如中药制剂的提取工序，因饮片的产地不同等原因，每批产品的出膏率也有较大差异，同时由于浸膏易于附着在管道上，损耗较大，从而使物料平衡的计算难以实施，即使设置一个限度，一般也比较宽泛，难以对生产过程起到控制作用。再比如原料药合成工序，产物的分子结构在不断发生变化，不断增加或脱落各种基团，且无法检测具体量，因此也难以计算物料平衡[6]。因此作者认为物料平衡的设置应根据企业自身实际情况灵活掌握，如果实在不能计算或即使能计算而没有实际意义时，可以不做物料平衡检查，毕竟物料平衡检查不是唯一过程控制指标，还可以根据其他指标进行综合判断。

4物料平衡“失灵”的情况

作为GMP管理的重要指标，物料平衡与物料重量或数量的变化有直接联系，但却无法直接反应含量的变化，因此，有些时候无法反映出产品的真实质量状况。例如某些固体制剂，原料在成品中的比例很低，如果生产时少投了原料，物料平衡仍可能是在正常限度内；又如前例提到的液体制剂灌装工序，灌装后的量以平均装量乘以袋数计算，如果灌装机出现异常，灌装量时大时小，但只要平均装量在合理限度范围内，物料平衡亦无法做出准确反应。因此我们需要结合其他过程控制指标来共同控制产品质量，如中间产品的含量检测及灌装过程中抽查装量差异等。

5物料平衡在监管过程中的应用

物料平衡蕴藏着药品的质量信息,是表明药品生产是否稳定的一个重要质量指标[7]。对监管人员而言，在现场检查时需要对照批生产记录和工艺规程，查看批生产记录中的物料平衡数据是否在工艺规程规定的合理限度之内，必要时可根据批生产记录中的成品量、废品量、投料量等数据，重新核算物料平衡。如果检查过程中发现某个关键工序物料平衡超标，而企业又没有合理解释，那就预示着该批产品可能存在质量问题。

如：某产品生产过程中，配料罐进水阀缓慢漏水，操作人员现场未及时发现。配料完成后，关闭进水阀，对中间产品进行取样，经检验，中间产品合格。但由于进水阀漏水，产品持续被稀释。生产结束后，发现物料平衡高于限度规定。在查找原因并对成品进行分段取样检验时，发现产品含量呈阶梯性下降，证实了事故的发生。

又如：某产品生产结束后，发现物料平衡低于限度规定，也就是说正常情况下某些可见的物料变得不可见，例如残存在管道中。停产期间，残存在管道中的物料在水的作用下可能会产生有毒性的降解产物或滋生微生物，从而带入下一批产品当中，对产品造成污染，引发质量事故，而计算物料平衡则可以降低这种风险的发生[8]。

物料平衡是药品生产过程中一个关键质量控制指标，超出正常范围的物料平衡可能预示着质量风险。必须高度重视，查明原因。所以，监管人员在对药品生产企业监督检查时，要会用、善用物料平衡。当然，物料平衡只是一个宏观质量控制指标，并非万能，需与其他具体质量指标(如检验数据)相结合，从而判断整个生产过程是否在受控状态下完成。

参考文献：

[1]国家食品药品监督管理总局.药品生产质量管理规范(2010年修订)[S].卫生部令第79号.北京：中国医药科技出版社，2010.

[2]刘军田，韩莹.药品生产过程中物料平衡问题探讨[J].齐鲁药事，2007，26(11)：692-693.

[3]王青,曹进,高增荣.药品生产过程中的物料平衡检查[J].中国药事，2005,19(12):725-726.

[4]徐奕卿.浅谈物料平衡的管理[J].广东药学,2002，12(3):23-24.

[5]刘军田,韩莹.药品生产过程中物料平衡问题探讨[J].齐鲁药事，2007，26(11)：692-693.

[6]Baertschi SW,Pack BW,Hyzer CSH,et al.Assessing mass balance in pharmaceutical drug products:New insights into an old topic[J].Trends in Analytical chemistry，2013,49:126.

[7]Nussbaum MA，Jansen PJ,Baertschi SW.Pharmaceutical stress testing:Predicting Drug Degradation[M].New York:Taylor and Francis Group，2005：181-204.

[8]Schulz K,Oberdieck U,Backensfeld T,et al.Changes in recovery due to drug product matrix ageing as a source of mass imbalances[J].J Pharm Biomed Anal,2013,74:117-125.