药物性骨骼肌损伤的发生机制

李生浩(综述)，喻　卓(审校)

(1.昆明市第三人民医院心内科，昆明 650041； 2.昆明医科大学第一附属医院心内科，昆明650011)



药物性骨骼肌损伤的发生机制

李生浩1△(综述)，喻卓2※(审校)

(1.昆明市第三人民医院心内科，昆明 650041； 2.昆明医科大学第一附属医院心内科，昆明650011)

摘要：药物性骨骼肌损伤是临床常见的药物不良反应之一。以调脂药物为首的多种药物能导致骨骼肌损伤，严重者发生横纹肌溶解，进而引发急性肾衰竭，危及患者生命。有效防治药物性骨骼肌损伤的关键在于明确其发病机制。诸多研究认为，药物可通过破坏细胞膜结构、影响细胞信号转导、干扰细胞能量代谢及分子遗传等途径导致骨骼肌损伤，而某些疾病、不适当运动、联合使用其他药物等也可引起骨骼肌损伤。

关键词：药物性肌病；横纹肌溶解；细胞色素；发病机制

药物性骨骼肌损伤轻者仅出现肌痛、关节痛等症状，重者可导致横纹肌溶解，甚至引发肌红蛋白尿性急性肾衰竭，危及患者生命。不同药物导致肌损伤的发病机制及严重程度不同，本文从膜结构破坏、能量代谢干扰、钙超载、基因水平调控以及多因素相互作用等方面探讨药物性肌损伤的发病机制，以期为合理预防药物性骨骼肌损伤提供理论依据。

1细胞膜及膜性细胞器结构破坏

脂质双分子层构成了细胞膜及膜性细胞器的网架，胆固醇是其合成的重要物质。研究发现，他汀类药物抑制了羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶(hydroxy-methyl-glutaryl coenzyme A，HMG CoA)的活性，减少了合成膜结构的原材料，使肌纤维膜结构的稳定性和流动性遭到破坏[1]；另外，贝特类药物(如非诺贝特)也能降低胆固醇的水平，也具有类似的作用[2]。细胞膜的流动性和稳定性是维持细胞正常功能和结构的基础，这两者遭到破坏势必会造成细胞内外物质的不正常流动，最终导致细胞肿胀、崩解甚至死亡，也可导致膜性细胞器(如线粒体等)的功能紊乱引发能量失衡，甚至细胞凋亡。

2干扰能量代谢

HGM CoA抑制剂通过减少甲羟戊酸盐而抑制胆固醇的合成而发挥调脂作用，其也能降低泛醌的合成，后者是细胞氧化呼吸链的重要环节，泛醌合成遭到抑制后，细胞氧化呼吸链中断，能量代谢受到干扰，细胞凋亡，这也是泛醌用于治疗横纹肌溶解的理论基础[3-5]。

3分子机制

3.1药物导致Ca2+水平增加Ca2+超载可导致线粒体内氧化磷酸化障碍，膜电位降低，腺苷三磷酸 (adenosine triphosphate，ATP)水平下降，细胞质内的磷脂酶、蛋白酶等被激活，最终导致细胞不可逆性损伤。有研究证实，辛伐他汀既可使细胞内钙储池中的Ca2+释放，也可使细胞外Ca2+内流，最终导致胞质中Ca2+水平增加[6]。Ca2+水平增加，破坏了线粒体结构，并产生了超氧阴离子，引发氧化应激反应，损伤细胞结构中的蛋白质、类脂质、核酸及细胞器等[7-8]。 Pogson等[9]发现，随着辛伐他汀使用剂量的加大，细胞Ca2+水平升高，当达到25 μmol/L时可导致细胞凋亡。细胞内Ca2+水平增加能激活磷脂酶A2、钙蛋白酶等的活性，导致磷脂膜酶解，细胞器(如线粒体、内质网等)膜结构破坏，进而产生脱酸磷脂及非酯化脂肪酸，后者对膜结构有直接的毒性作用。膜结构的破坏进一步导致Ca2+内流，两者之间形成恶性循环[7]。

3.2药物抑制Cl-通道贝特类药物能抑制Cl-通道，影响细胞膜去极化，使细胞总是处于收缩状态，进而引起细胞凋亡，导致横纹肌溶解[2]。

3.3药物使G-蛋白等异戊烯化受阻HGM CoA还原酶抑制剂抑制了法尼醇及香叶醇的生成，这导致了在细胞生长和信号转导中起关键作用的细胞蛋白(如G-蛋白)异戊烯化受阻，使这些细胞蛋白合成减少，最终导致细胞毒作用[2]。

3.4药物抑制P-糖蛋白P-糖蛋白是一个170×103大小的跨膜糖蛋白，由ATP供能，与药物结合后可将药物泵出细胞外。环孢素A、普伐他汀、阿奇霉素等通过抑制P-糖蛋白，可使细胞内药物浓度升高，从而影响药物的生物利用度、肝脏解毒及肾脏排泄等，增加药物肌损伤概率[10]。

4基因调控

SLCO1B1上的C等位基因及泛癸利酮基因突变可导致他汀类药物易发生横纹肌溶解[11-12]。研究发现，SLCO1B1基因的变异影响了转运体在肝实质细胞膜上的定位，并导致他汀类药物血药浓度的增加，进而导致横纹肌溶解[13-14]。有报道称，服用他汀类药物的患者，剧烈运动后可改变编码泛素-蛋白酶体途径基因的表达，使肌肉萎缩盒F基因(muscle atrophy F-box，MAFbx)表达增加[15]；F-box蛋白相关蛋白3(F-box only protein 3, Fbxo 3)基因表达的上调也可引发肌损伤[16]。细胞色素P450酶(cytochrome P450 enzyme，CYP450)存在于以肝脏为主的各大组织器官，分为12个亚族，系药物代谢最主要的酶类，其基因变异可影响药物代谢。研究发现，CYP 2C8基因变异是西立伐他汀导致横纹肌溶解的原因之一[17]。Ruao等[18]观察了102例他汀类药物使用者发现，肌酸激酶水平与血管紧张素Ⅱ1型受体基因及一氧化氮合酶基因3的变异显著相关。

5药物与其他并存因素之间的相互促进

5.1药物与药物部分他汀类药物，如辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀等需要CYP450同工酶CYP 3A4的代谢，与需要经过CYP 3A4代谢的药物(如贝特类、皮质醇等[19])合用时，可竞争性抑制他汀类药物结合的靶点，导致他汀代谢受阻，从而增加肌毒性。某些药物(如环孢素A等)长期应用可导致肾功能不全，降低他汀等药物的清除率，增加肌毒性。应用莫西沙星[20]、雷公藤总苷[21]、核苷类抗病毒药物[22]、熊去氧胆酸[23]、秋水仙碱[24]、类固醇激素[25]等治疗时有发生横纹肌溶解的报道，与这些药物合用时应慎重，并监测肌酶水平。

5.2药物与酒精研究发现，酒精可导致骨骼肌损伤，甚至发生横纹肌溶解[26-27]。基质金属蛋白酶9可能参与了骨骼肌细胞的降解，启动了间质纤维化，最终导致肌萎缩、肌炎等的发生[28]，肿瘤坏死因子样凋亡微弱诱导剂及其受体早期反应蛋白14的高表达促进了酒精中毒性肌损伤，这也是骨骼肌发生损伤的机制之一[29]。同时，长期饮酒可导致脂肪肝和肝功能异常，药物代谢受到影响，因而增加药物性肌病的可能性。当应用可能导致肌损伤的药物时，酒精可增加肌损伤的概率，此时需监测肌酶水平及相应的临床表现。

5.3药物与运动运动与骨骼肌损伤息息相关，有研究报道了运动所致的横纹肌溶解[16,30]。在服用可能导致骨骼肌损伤的药物期间，应适量运动，如出现严重乏力、肌痛、关节痛、暗色尿等情况时应考虑横纹肌溶解。崔玉鹏等[31]指出，离心运动可出现骨骼肌原位损伤，严重者可出现收缩蛋白、骨架蛋白等的破坏；而剧烈运动后可出现肌纤维肿胀、扭曲、排列紊乱等现象[32]。

5.4药物与疾病肌肉磷酸化酶缺乏症是常染色体隐性遗传病，因肌磷酸化酶缺乏而增加了他汀性肌病的概率；α糖苷酶缺乏可引起心肌糖原沉积病，因糖原蓄积紊乱增加了他汀性肌病发生的可能性，且在运动或慢性肌肉痉挛时他汀性肌病的发病率更高[33]。肉毒碱棕榈酰基转移酶2与线粒体内膜结合使乙酰辅酶A进入线粒体参与脂肪酸β氧化，这一过程是骨骼肌运动的主要能量来源[34-35]，肉毒碱棕榈酰基转移酶2缺乏可以激发或加重肌病。恶性高热是一种罕见的遗传性疾病，当接触挥发性局部麻醉药和琥珀酰胆碱时，肌质网释放Ca2+增多，骨骼肌呈高代谢状态，可导致严重后果，甚至死亡[36]。甲状腺功能减退、肌炎、皮肌炎、进行性肌营养不良、重症肌无力、严重感染、多器官功能衰竭、酸中毒、低血糖、严重高血糖、中暑、中毒等均可增加药物性骨骼肌损伤的概率。

6导致药物性骨骼肌损伤的其他机制

特布他林可诱发肌肉震颤，使肌肉处于高动力状态，临床中可检测到肌酶水平的升高；丙胺可刺激神经末梢释放去甲肾上腺素，使肌肉处于持续收缩趋势，促进骨骼肌损伤[37]。

7小结

横纹肌溶解属于严重的药物不良反应之一，其发生机制尚不十分清楚，目前争议相对较少的机制包括细胞及细胞器膜结构稳定性及流动性遭到破坏、细胞能量代谢受到干扰、药物导致细胞内钙超载或线粒体功能紊乱等。部分研究发现，一些药物可导致细胞β氧化过程受阻，并发现一些基因水平的上调也与肌损伤相关。以上机制最终使骨骼肌细胞膜失去完整性，细胞内肌红蛋白及其他内容物释放入细胞外液，引起肾衰竭或其他并发症[21]。了解药物性肌损伤的机制有助于临床用药的选择，掌握药物与药物之间的相互作用、药物与疾病之间的关系，可从机制上预测发生肌损伤的可能性，并采取相应的预防措施。

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Pathogenesis of Drug-induced Skeletal Muscle Injury

LISheng-hao1,YUZhuo2.

(1.DepartmentofCardiology,theThirdPeople′sHospitalofKunming,Kunming650041,China; 2.DepartmentofCardiology,theFirstAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUniversity,Kunming650011,China)

Abstract:Drug-induced myopathy is one of the common drug adverse reactions in clinic. Many drugs topped by lipid-lowering drugs could induce skeletal muscle injury,in severe cases there can be rhabdomyolysis which may further cause acute renal function failure threatening the life. The key to prevent and cure of drug-induced myopathy is to clarify the pathogenesis.A lot of studies show that,drugs lead to skeletal muscle injury through damaging cell membrane structures,influencing signal transduction,and interfering energy metabolism and molecular genetics; and some diseases, inadequate exercise and combination with other drugs could induce skeletal muscle injury as well.

Key words:Drug-induced myopathy; Rhabdomyolysis; Cytochrome; Pathogenesis

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.03.009

中图分类号:R541.7； R725.7

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)03-0406-03

收稿日期：2014-04-08修回日期：2014-11-23编辑：郑雪