20例乳腺黏液癌临床病理学分析

怀建国，朱燕燕，蒋 艳，司有谊，杨小苗，徐 曼，申成香

(安徽省芜湖市第一人民医院病理科，安徽芜湖 241000)

乳腺黏液癌(breast mucinous carcinoma，BMC)是一种相对少见的浸润性特殊型乳腺癌之一，占乳腺癌总数的1% ～7%，好发于50岁以上的绝经妇女，该肿瘤以产生丰富的细胞内或/和细胞外黏液为特征的一类乳腺癌，根据是否伴有其他类型肿瘤成分可分为单纯型和混合型。临床上多数病例表现为局部缓慢生长的无痛性肿物，有相当一部分病例是偶然发现。本文就我院20例BMC病例，结合文献复习和临床病理诊断经验探讨其病理学特征、诊断及其生物学行为。

1 材料与方法

1.1 材料 收集芜湖市第一人民医病理科1995—2013年手术切除的，病理诊断为BMC的病例20例，其中单纯型15例，混合型5例，所选病例按照2012版乳腺肿瘤WHO新分类的诊断标准，重新进行阅片，确定诊断类型。

1.2 方法 标本经10%中性福尔马林固定，常规梯度酒精脱水，石蜡包埋，3～5μm厚切片，常规HE染色和免疫组化染色(SP法)，免疫组化设立自身对照，试剂公司提供的阳性片和内对照做阳性对照，PBS作一抗为阴性对照，选用抗体ER、PR、HER-2、P53、Ki-67 等。所有抗原修复 EDTA(pH 8.0)微波法进行抗原修复处理，DAB显色，苏木素对比复染，中性树胶封固。所有抗体均购自福州迈新公司，所购试剂均为即用型。

2 结果

2.1 临床资料 20例BMC单纯型15例，混合型5例，患者以中老年女性居多，最小37岁，最大84岁，以50～70岁居多，单纯型年龄稍偏大。大多临床表现为渐增大的无痛包块或无意中发现无痛的肿块，部位左侧9例，右侧11例，10例单纯型行乳腺癌单纯肿块切除，5例单纯型同时行同侧腋窝淋巴结清扫，5例均未发现淋巴结转移。混合型均行乳腺改良根治手术加同侧腋窝淋巴结清扫，其中1例发现1枚淋巴结转移(表1)。20例BMC中临床分期I期5例，ⅡA期13例，ⅡB期2例。

表1 20例BMC临床及病理学特征/例

2.2 病理检查 肉眼观:20例 BMC中肿瘤最大直径1.0～6.5 cm，境界相对较清楚，未见明显包膜，少部分表面光滑，切面灰白，实性，质软，富有黏液感，部分可见胶冻样，单纯型大体标本为典型的胶样，有光泽、肿瘤质地较软。混合型根据其他肿瘤成分的增加，黏液感逐渐降低。镜检:根据是否含有无细胞外黏液区域的浸润性癌成分，将乳腺黏液癌分为单纯型及混合型。单纯型镜下可见大片黏液弥散在间质中，形成黏液湖，其中漂浮着小簇癌细胞(见图1)。细胞质内含大量黏液、浸润性较弱、间质反应较轻、未见脉管瘤栓形成;细胞团以小岛状排列为主，黏液产生多。单纯型黏液癌的所有区域均含大量细胞外黏液，小岛状的癌细胞团漂浮在丰富的细胞外黏液基质中，黏液占肿瘤总体积至少3%，偶尔黏液癌中黏液成分较多，未见上皮成分，但周边仔细寻找还是有上皮的癌巢;混合型黏液癌中既含大量细胞外黏液区域，同时又含缺乏细胞外黏液的浸润性癌区域，细胞外黏液至少占整个肿瘤25%。20例BMC中，单纯型黏液癌15例，混合型黏液癌5例，其中混合有浸润性癌、非特殊类型3例，混有导管原位癌1例，混有浸润性乳头状癌、浸润性微乳头状癌1例。混合型者除单纯型黏液癌成分外，含有其他类型的癌成分，有浸润性癌(非特殊类型)(见图2)，浸润性乳头状癌(见图3)、浸润性微乳头状癌(见图4)、导管原位癌等。

2.3 免疫组化 单纯型免疫组化显示:瘤组织ER通常++～+++阳性(见图5)、PR大多++～+++阳性(见图6)、HER-2大多阴性(见图7)、Ki-67增殖指数10% ～50%阳性、P53阳性率较低AB-PAS染色阳性(见图8)。而混合型黏液癌其中黏液癌成分表达同单纯型黏液癌，在混合的其他类型的乳腺癌成分表达各异，ER、PR、HER-2可阴性，也可以阳性。

3 讨论

乳腺黏液腺癌是一种特殊类型的乳腺癌，新版(2012版)WHO分类中黏液癌明确单纯型黏液癌的界限:指黏液癌成分＞90%。其余为混合型，多伴发非特殊类型浸润性乳腺癌，预后较单纯型差。另外根据细胞含量和细胞外黏液的多少又主要分为两型:(1)少细胞型/A型黏液癌:含大量细胞外黏液，癌细胞少，一般不伴有内分泌分化;(2)富于细胞型/B型黏液癌:可见大的细胞簇，常有神经内分泌分化。伴有印戒细胞分化的癌并不是一个病变实体，可见于浸润性小叶癌、非特殊类型浸润性乳腺癌及其他一些特殊类型癌［1］。本组患者组织病理学分型包括单纯型为15例，混合型为5例，我们观察发现，单纯型BMC一般边界清楚，特别是细胞稀少型有粗大的纤维将黏液分隔成大小不一黏液湖，可能有阻止癌细胞浸润和播散的作用。单纯型含有较多的细胞外黏液基质，而混合型含有其他乳腺癌成分的肿瘤细胞。鉴别诊断需要以下几种鉴别:(1)纤维上皮肿瘤黏液变性;(2)良性黏液囊肿样病变;(3)其他产生黏液的癌;(4)隆乳黏液样填充物;(5)浸润性微乳头状癌等。并不是所有的含有黏液的乳腺肿块都是黏液癌，乳头状瘤、乳头状癌、导管的普通型增生，不典型增生等也都有报道可有黏液的产生。有的甚至产生丰富的黏液分泌，也有的可形成大片状的细胞外黏液池［2］。所以诊断BMC的关键是要判断上皮增生的性质，而不是含有黏液的多少。细针吸取细胞学检查可以作为乳腺癌的一项重要检查手段，它具有较高的诊断准确性，但也存在一定局限性，对一些疑难病例有一定的漏诊误诊率［3］。

BMC分子亚型分布特点研究发现，病理形态相似的乳腺癌，由于分子遗传学改变，在分子水平上高度异质，从而导致肿瘤的预后及对治疗的反应差别大。在BMC分子分型方面，研究表明单纯型BMC大多数属于Luminal-A型乳腺癌，但也有少数报道部分亚型中存在HER-2阳性表达。文献报道中Luminal-A型居多，预后较好，Basal-like型及HER-2过表达预后较差，Luminal-B型居中，所以个性化的治疗策略应予以考虑，也有学者用微阵列和实时聚合酶链反应(PCR)进行分析外周血单个核细胞中miRNA的表达谱，进一步的了解这种类型的乳腺癌［4-5］。乳腺癌治疗方式的选择和预后，与BMC预后较好相关病理因素有:肿瘤细胞稀少及少细胞型、细胞外黏液诱导的细胞毒性T细胞活性与癌细胞结构有关，Kim等［6］提出肿瘤分泌的细胞外基质中含有勃固作用的物质，癌细胞见存在桥粒连接及细胞指状突起，癌细胞不易分离，因此不易造成远处转移和扩散，BMC主要表达糖蛋白MUC家族中的MUC2和MUC6，MUC2是凝胶形成黏液，被认为是肿瘤播散的屏障，使黏液癌具有惰性特征。相对于其他病理类型的乳腺癌，单纯型BMC的预后较好，其原因可能是黏液癌的细胞外基质来自于癌细胞崩解，其线粒体受损，因此肿瘤的侵袭性降低，生长缓慢。一般认为，BMC最初均以单纯型发生，发展过程中向混合型分化。蔺会云等［7］报道了单纯型BMC患者在诊断时86%只有局部转移，仅2%已出现远处转移，具有低局部、远处复发率和高5年生存率的特点。认为含有微乳头状结构黏液癌是“披着羊皮的狼”，但也只是个案报道。单纯型BMC术后10年可以出现晚期复发，远期预后甚至与混合型BMC相似。最近刘芳芳等［8］报道了具有微乳头结构的BMC具有淋巴结转移率高，预后较差的特点，认为伴有微乳头状结构是淋巴结转移的一个因素。Vo等［9］报道了BMC、髓样癌、管状癌和浸润性导管癌行保乳术后局部复发率的差异无统计学意义，提示组织学类型与局部复发无关，与年龄＜50岁，切缘阳性，淋巴侵犯及广泛导管内癌成分有关。局部复发、远处转移和对侧乳腺癌的多发生在有多个个淋巴结转移、有淋巴管浸润的患者。有报道认为＜2 cm的单纯型BMC预后较好，淋巴结转移少，适合行前哨淋巴结活检评估腋淋巴结状态［10］。本研究20例BMC患者，10例单纯型行乳腺癌单纯肿块切除，5例单纯型同时行同侧腋窝淋巴结清扫，5例均未发现淋巴结转移。混合型均行乳腺改良根治手术加同侧腋窝淋巴结清扫，其中1例发现1枚淋巴结转移。结合文献报道，提示单纯型BMC、无皮肤侵犯、无区域淋巴结转移、无远处转移，无多中心病灶患者，可以选择保乳术。目前，新辅助化疗的疗效评价标准大多是以肿瘤灶的最大直径变化为依据，但肿瘤的大小作为评判标准也有一定的局限性，因为BMC含有大量黏液，新辅助化疗后仍有可能大部分癌细胞己消失，但黏液仍存留，所以用肿瘤大小的变化评价疗效很困难，不能作为唯一的评判标准。本研究20例BMC患者均未采用术前新辅助化疗，新辅助化疗并不能真正反映化疗的敏感性，有待进一步探索新的方法评价BMC的疗效。本研究未行化疗者10例，年龄均在50岁以上，ER或PR强阳性，HER-2阴性，术后开始内分泌治疗。HER-2过度表达和淋巴结转移程度决定乳腺癌预后的重要因素，单纯型BMC是临床分期早、淋巴结转移少、组织学分级低、分化好、癌栓发生率低、增殖率低的肿瘤，有较好的预后，淋巴结状态和辅助治疗似乎比组织学亚型对预后有更显著的预测。淋巴结转移患者、临床分期Ⅲ～Ⅳ期和肿瘤大于5 cm的患者生存率低，ER及PR阳性患者生存率高［11］。本组有淋巴结转移者1例，淋巴结转移与BMC的5年生存率有关。单纯型比混合型淋巴结转移率较低，预后更好。本组资料显示单纯型黏液癌未见腋窝淋巴结转移，混合型腋窝淋巴结转移仅1例，Bal A等［12］对单纯型没有必要行腋窝淋巴结清扫及腋窝淋巴结分期提出置疑，目前缺乏确切数据表明单纯型BMC腋窝淋巴结清扫可提高患者生存率。腋窝淋巴结清扫可能是术后并发症的主要来源，可以影响患者术后恢复及生存质量。

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