水相反应合成精异丙甲草胺

卫天琪，林双政，徐泽刚，李勇智，宁斌科

(西安近代化学研究所，陕西 西安 710065)

精异丙甲草胺(S-metolachlor)是一种性能极佳的选择性除草剂［1］，从20 世纪70 年代其消旋体商品推向市场以来，一直保持着很好的市场竞争力，并且在近几年市场份额呈现出增长趋势，是目前国际市场份额最大的手性除草剂，年使用量在3 万t 以上。

精异丙甲草胺一般是通过相应的胺和酰氯反应形成，胺醚和氯乙酰氯的反应一般都需要在较严格的无水溶剂如苯或者甲苯中进行，同时需要过量的三乙胺或者吡啶作为碱以中和反应过程中生成的HCl［2-5］。这种方法虽然在工业化过程中可行，但有明显的缺陷，反应的后处理需要大量水洗，以除去产品中的有机铵盐。同时，后处理的水相中有机铵盐需要回收，否则不仅会造成浪费，而且会导致严重的污染。US4317916 报道了一种无溶剂的合成方法，胺醚在10 倍量以上的氯乙酰氯中回流反应，得到精异丙甲草胺产品［6］。但实际操作中，由于反应过程中产生大量酸性气体，对设备腐蚀严重，而且最终获得的产品颜色很深，外观差。

胺和酰氯在水相中反应是一种合成酰胺的常用方法，即使是位阻较大的一些仲胺［7-8］。最近，Saaby 等报道了一种水相酰化合成精异丙甲草胺的方法，胺醚和氯乙酰氯在正己烷和水的两相体系中反应，碳酸钾和氢氧化钠为碱［9］。需要注意的是，Saaby 等的方法有个非常关键的步骤:氯乙酰氯溶液和氢氧化钠溶液必须同时滴加入反应体系中，滴加速度如果不匹配，则反应效果不理想。本文采用一种操作很简单的水相反应方法合成精异丙甲草胺，对于精异丙甲草胺的工业化生产具有很好的实际指导作用。

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

正己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、叔丁基甲基醚、苯、甲苯、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钙等均为分析纯;氯乙酰氯(纯度99%)，工业品;胺醚，自制［3］，纯度99%。

LC-10A 高效液相色谱仪。

1.2 实验方法

将一定摩尔比值的胺醚和无机碱加入到装有适当比例的有机溶剂和水的反应器中，高速搅拌，匀速滴加氯乙酰氯，温度25 ℃左右，滴完后继续搅拌0.5 h，静置分液，有机相浓缩后，即得到精异丙甲草胺产品。反应转化率用高效液相色谱进行分析。

2 结果与讨论

2.1 溶剂类型对反应的影响

在小试中，我们考察了纯水体系中胺醚与氯乙酰氯的反应，但实验发现，胺醚很难完全转化，即使用了3 倍量以上的氯乙酰氯，反应转化率也不超过85%，可能是由于胺醚粘度较大，在水相分散性差，导致反应效果不理想。因此，我们在反应体系中添加不同有机溶剂，希望利于反应物的分散，以促进反应。反应条件:5 mmol 胺醚，7. 5 mmol 氯乙酰氯，25 mmol碳酸钾，10 mL 水，10 mL 有机溶剂，25 ℃，酰氯滴加时间0.5 h，滴加完后继续反应0.5 h，测转化率，结果见表1。

表1 溶剂类型对于精异丙甲草胺合成反应的影响Table 1 Solvent effect on the synthesis of S-metolacholor

由表1 可知，添加有机溶剂后的水相酰化反应效果均优于纯水体系。考虑反应后处理的方便性，我们选用的有机溶剂均是不与水混溶的。极性较大的乙酸乙酯中，反应转化率仅有90%。极性小的溶剂对于胺醚的酰化表现出更好的促进作用，非极性的饱和烃和芳香烃中的反应均有很好的转化率，正己烷和环己烷中的反应分别达到95%和97%的转化率，而苯和甲苯中的反应则可以达到99%以上的转化率。醚类溶剂也有不错的表现，在甲基叔丁基醚中，反应转化率达到97%。我们也尝试了密度大于水的溶剂如二氯甲烷和二氯乙烷，但实验结果稍劣于轻溶剂。由于苯的毒性较大，我们选择了甲苯-水作为后续优化过程中的溶剂。同时，作为对比，我们也尝试了无水体系，在纯甲苯中，酰化反应的转化率仅有72%。因此，在胺醚的氯乙酰氯过程中，甲苯和水均有重要的作用，甲苯可以促进两种有机反应物的分散，加快反应;而水的作用则是将反应中生成的HCl 萃取出有机相，并作为HCl 与无机碱的反应介质，也有利于加快反应。

2.2 无机碱类型对反应的影响

以甲苯-水作为精异丙甲草胺合成反应的溶剂体系，反应条件:5 mmol 胺醚，7.5 mmol 氯乙酰氯，25 mmol 无机碱，10 mL 水，10 mL 甲苯，25 ℃，酰氯滴加时间0.5 h，滴加完后继续反应0.5 h，测转化率。不同无机碱对于反应的影响见表2。

表2 无机碱类型对于精异丙甲草胺合成反应的影响Table 2 Base effect on the synthesis of S-metolacholor

由表2 可知，弱碱性的碳酸盐和碳酸氢盐的效果优于强碱性的NaOH、KOH 和Ca(OH)2，这可能是因为强碱性的氢氧化物加快了氯乙酰氯的水解过程，与胺醚的酰化反应形成竞争，导致转化率下降。由于碳酸钠廉价易得，并且在反应中效果很好，因此，以其作为反应的优选无机碱。

2.3 试剂用量对反应的影响

反应条件:5 mmol 胺醚，25 ℃，酰氯滴加时间0.5 h，滴加完后继续反应0.5 h，测转化率。考察酰氯、碳酸钠以及溶剂用量等对于反应的影响，以期减少原材料的消耗，降低成本，实验结果见表3。

表3 试剂用量对于精异丙甲草胺合成反应的影响Table 3 Reagent ratios effect on the synthesis of S-metolacholor

氯乙酰氯用量不少于1.1 mol 时，反应转化率可以达到99%以上，氯乙酰氯用量进一步降低时，则反应转化不能完全。反应中碱的用量也可以减少，碳酸钠的用量可以降低至0.8 mol，进一步降低时，则会导致反应不完全。反应可以在浓度比较大的条件下进行，5 mmol 的胺醚反应物仅需要1 mL甲苯和2 mL 水作为反应溶剂，转化率仍然在99%以上，产品收率达96.5%，并且产品外观色泽是清亮的淡黄色，含量达到98%(质量分数)。进一步降低溶剂水的用量，产品的收率、含量几乎不变，但色度明显变深;进一步降低有机溶剂用量，则反应转化不完全。

温度25 ℃左右比较合适。温度低时，反应进行慢，时间变长;温度高时，酰氯水解速度较快，需要消耗较多的氯乙酰氯，同时，产品的纯度也会下降。

2.4 精异丙甲草胺合成放大实验

在10 L 反应器中，加入1 L 甲苯和2 L 水，放入424 g 的碳酸钠和1.04 kg 自制胺醚，体系温度保持25 ℃左右，缓慢滴加615 g 氯乙酰氯，约1.5 h 滴完，继续搅拌反应0.5 h，静置20 min 分层后，弃去水层。有机层用旋转蒸发仪蒸去甲苯，得到淡黄色的油状产品，经砂芯漏斗过滤，除去少量无机盐，即得到1 397 g 精异丙甲草胺原药产品，收率98.5%，纯度用液相色谱外标法标定后达到98.2%(质量分数)。放大实验的反应效果甚至优于小实验结果，证明所建立的精异丙甲草胺水相合成法是实际可行的。

3 结论

通过对于溶剂类型、碱类型以及反应物料比等反应条件进行考察，建立了一种简单易行的水相精异丙甲草胺合成方法，在千克量级的实验中，精异丙甲草胺产品收率达到98.5%，纯度达到98.2%，是一种适用于工业化生产的绿色合成方法。与传统的有机溶剂合成方法［2-5］相比，避免了有机碱的使用，后处理步骤少，生产污染小，成本低;与其他的水相合成方法［6］相比，本方法操作更简单，所需物料种类少，溶剂用量少，成本低。

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［3］ Jalett H P，Spindler F，Blaser H U，et al. Process for the hydrogenation of imines:WO，95/21151［P］. 1995-01-21.

［4］ Pugin B，Feng X D，Spindler F. Process for preparing amines and a carboxamide thereof:WO，2006/003194，［P］.2006-01-12.

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［9］ Saaby S，Winckelmann I，Sondergaard K，et al.Process for the hydrogenation of imines:WO，2010/094164［P］.2010-08-26.