静脉血栓栓塞症相关危险因素研究进展

张国忠，杨琛腾(综述)，左　敏，丛　斌(审校)

(河北医科大学基础医学院法医学系，河北 石家庄 050017)

静脉血栓栓塞症相关危险因素研究进展

张国忠，杨琛腾(综述)，左敏*，丛斌(审校)

(河北医科大学基础医学院法医学系，河北 石家庄 050017)

[关键词]静脉血栓栓塞；危险因素；综述文献

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2015.07.035

深静脉血栓(deep venous thrombosis，DVT)是血液在深静脉内异常凝结形成血栓引起的静脉回流障碍性疾病，血栓脱落可引起肺动脉栓塞(pulmonary embolism，PE)。因两者在形成过程、发病机制及治疗上颇为相似，因此将两者合称为静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)。VTE是一种高发病率和病死率疾病，但由于其临床表现缺乏特异性，且部分患者临床表现不同，其确切的发病率很难获得。文献报道VTE年发病率约为1‰，2/3表现为DVT，1/3表现为PE伴或不伴DVT[1]。White[2]指出美国有症状的VTE年发病率为0.71‰～1.17‰，亚洲有关VTE流行病学研究数据较少。我国VTE的发病率及确诊率近年来呈逐年递增的趋势，发病率仅位于急性冠状动脉综合征和脑卒中之后。现就VTE的原发及继发性危险因素进行综述，旨在为VTE的筛查提供必要依据，使其更具有普遍性而非仅局限于住院患者，并为研究VTE危险评估系统提供必要前提，以期为其预防和评价提供综合指标。

1VTE原发性危险因素

多种原发性危险因素可增加VTE的危险度，这些危险因素主要是遗传性因素[包括凝血因子Ⅴ Leiden(Factor Ⅴ Leiden，FⅤL)、凝血酶原基因G20210A(prothrombin G20210A，PT20210A)、蛋白C(protein C,PC)、蛋白S(protein S,PS)、抗凝血酶Ⅲ(antithrombin Ⅲ,ATⅢ)基因突变]、纤溶系统遗传缺陷和高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia，HHcy)等。

1.1PT20210A 突变凝血酶原是由肝细胞合成的维生素K依赖性单链糖蛋白。凝血酶原惟有转化为凝血酶后才可发挥作用，其主要通过增加血浆纤维蛋白浓度，激活凝血因子Ⅴ、Ⅷ和Ⅻ促进纤维蛋白交联，加速血小板活化聚集，活化蛋白C调节凝血过程。

凝血酶原基因位于11号染色体，PT20210A突变发生在3′端-非翻译区，是鸟嘌呤被腺嘌呤取代后引起的错义突变(70%纯合突变，30%杂合突变)。突变后可使凝血酶原合成增加或转录的mRNA破坏减少，从而使凝血酶原水平升高(超过正常1/3)，进而增加凝血倾向[3]。101例VTE病史患者和150例正常人的对照研究发现PT20210A突变在正常个体中仅占0.66%，而VTE病史者PT20210A突变发生率为7.9%[4]，其中杂合等位基因携带者VTE 的风险比正常人增加2.8倍[5]。

PT20210A突变具有显著地域和种族差异，欧洲裔高加索人PT20210A突变在VTE病史患者中为3%～17%，健康对照组中为1%～8%。西班牙裔和墨西哥人也有较高突变率，但亚洲、非洲、澳大利亚和美国土著居民罕见[6]。

1.2FⅤL突变与活性PC抵抗凝血因子Ⅴ作为辅助因子加速活化凝血因子Ⅹ对凝血酶原的激活，以发挥凝血作用。PC是一种维生素K依赖性抗凝蛋白，被激活形成活化的PC，继而在钙离子、磷脂等的辅助下使活化的因子Ⅴ失活，发挥抗凝作用。Dahlbäck等[7]发现活性PC抵抗(activated protein C resistance，APCR )是造成血液高凝状态的重要遗传因素。随后Bertina等[8]发现了APCR的原因即凝血因子Ⅴ基因1691位碱基发生G-A突变。突变结果是因子Ⅴ的506位精氨酸替换为谷氨酰胺，而谷氨酰胺不能被活化蛋白C(activated protein C,APC)裂解，从而降低因子Ⅴ灭活的速率，进而导致血液高凝。

目前普遍认为FⅤL突变存在人种差异，然而这些研究主要限于高加索人。较早报道亚裔印度人FⅤL突变率比高加索人低[8]。之前对VTE的大样本研究发现APCR人群中普遍存在FⅤL突变，该研究发现了3种新的FⅤL突变方式导致APCR，即 Hong Kong(香港)突变、Cambridge (剑桥)突变和 HR2 Haplotype(单体型)突变[9-10]。但并非所有APCR人群均可见FⅤL突变，高丽霞等[11]曾调查APCR现象在新疆地区正常人少数民族中有较高的发生率，但未检出FⅤL突变。Kujovich等[12]研究表明FⅤL突变可能与中国人群PE无关。

1.3ATⅢ基因突变研究发现存在4种AT，即ATⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ，但只有ATⅢ有临床意义，因此常用AT代替ATⅢ。AT是一种强有力的凝血酶和活化因子Ⅹ(Ⅹa)抗凝剂，是体内主要的抗凝物质。AT基因突变分为：Ⅰ型AT合成障碍；Ⅱ型AT结构异常。Ⅱ型还可以再细分为3个亚型(Ⅱa、Ⅱb、Ⅱc)。Ⅱa型：凝血酶结合位点突变；Ⅱb型：AT的肝素结合位点突变，虽不常见，但其有较高的致血栓倾向；Ⅱc也存在多效性变异。

遗传性AT突变在人群中发病率为1/500～1/5 000[13]。分子生物学水平上遗传性AT突变分为纯合和杂合突变，但绝大多数是杂合突变，纯合突变往往在出生前已死亡。其突变方式有点突变、剪切位点突变、缺失和插入突变、重组突变。AT缺陷是否存在地区和种族差异有待进一步研究。

1.4PCPC是体内重要的抗凝因子，通过灭活Ⅴa和Ⅷa来控制生理性抗凝。多种因素可导致PC缺陷，PC缺陷症一般可分两型:Ⅰ型，最常见，PC合成减少或其稳定性降低导致PC活性和抗原水平降低；Ⅱ型，PC活性降低而抗原正常。

人类PC基因位于2号染色体上，遗传性PC缺陷是常染色体显性遗传。PC缺乏症人群发病率为0.2%～0.5%，在VTE中的发病率为5%～15%。与正常人相比杂合个体VTE危险性约增加7倍，而纯合体和复合杂合体的PC缺陷却很罕见[14]。Ding等[15]对23例中国汉族人群PC缺乏症进行了基因分析，报道突变位点有谷氨酸71赖氨酸(Glu71Lys)、天冬氨酸170酪氨酸(Asp170Tyr)、半胱氨酸175酪氨酸(Cys175Tyr)、苏氨酸337异亮氨酸(Thr337Ile)、亮氨酸386脯氨酸(Leu386Pro)等。高加索人群中常见的为精氨酸230半胱氨酸(Arg230Cys)、精氨酸178色氨酸(Arg178Trp)等。至2014年9月，人类基因突变数据库(Human Gene Mutation Database，HGMD)上记录的PC基因突变300多种，突变遍及整个基因。

1.5PS突变PS是由肝细胞合成维生素K依赖性单链糖蛋白，包含一个γ羧基谷氨酸功能域，是APC的辅助因子。正常情况下超过60%的PS与补体4结合，未结合的PS在磷脂和钙离子存在的情况下形成APC复合物。该复合物不可逆的灭活Ⅴa和Ⅷa，干扰凝血酶原的形成。此外，其可作为组织因子途径抑制物抑制Ⅹa，发挥抗凝作用。

PS基因位于3号染色体，其存在2个同源基因：一个有活性的编码基因 PROS1(蛋白S基因1)；一个缺乏开放阅读框的假基因 PROS2(蛋白S基因2)。遗传性蛋白S缺陷(protein S defection,PSD) 是由 PROS1 基因突变引起的一种常染色体显性遗传病。根据PS抗原和活性水平PSD可分为3型：Ⅰ型，总PS和游离的PS水平均降低；Ⅱ型，PS功能活性降低，总PS及游离PS水平正常；Ⅲ型，游离PS水平显著降低。PS水平除较容易受年龄、性别以及激素水平影响外，还受一些获得性因素的影响。临床诊断PS缺陷缺乏明确的依据。据报道PSD的杂合子患者较其正常家系成员VTE复发的机会增加10倍，PSD患者继发性DVT的风险增加8倍[14]；纯合型PSD胎儿一般会导致流产或产后发生暴发性紫癜，极少数纯合型患者可以存活[16]。

PSD也存在地域差异，在白种人群中，杂合型PSD的发生率为0.03%～0.13%，在VTE患者中为2%～8%，东南亚地区的发生率为 0.06%～1.12%；PSD 患者VTE年发病率为0.5%～1.65%，PSD 可使血栓发生的危险性增加 2.5～11 倍[17]。至2014年9月，人类基因突变数据库上记录的 PS 基因突变有300多种，突变遍及整个基因长度。

1.6HHcy和亚甲基四氢叶酸还原酶(methyleneterahydrofolate reductase，MTHFR)基因突变同型半胱氨酸( homocysteine,Hcy)是蛋氨酸活性甲基化代谢旁路中形成的中间体。人体内Hcy的代谢过程有2条:一条是转硫基过程，在维生素B6作为辅因子、胱硫醚-β-合成酶(cystathionine beta-synthase，CBS)的作用下Hcy生成胱硫醚，而后生成胱氨酸；一条是再甲基化过程，以维生素B12为辅因子，5-甲基四氢叶酸作为甲基供应体，Hcy在蛋氨酸合成酶(methionine synthase，MS)的作用下生成蛋氨酸。通常情况下Hcy通过上述2个过程进行代谢，在人体内蓄积很少。但在Hcy代谢过程中，任何原因造成的Hcy代谢障碍，使之在体内过度积聚，就可导致HHcy。HHcy是蛋氨酸代谢紊乱导致Hcy在血浆中蓄积异常升高，当超过正常值的95%(17.25 μmol/L)时称为HHcy。

HHcy在血管病患者以及VTE患者中的作用引起关注，但Hcy升高造成动静脉血栓的机制尚不完全清楚，研究表明HHcy是通过损伤动静脉内皮增加VTE的风险，但其主要机制仍缺乏主要依据。Hcy水平升高主要受遗传和营养的影响，Hcy 升高存在遗传性和营养性因素：前者主要有MTHFR、CBS、MS基因突变；后者主要为叶酸、维生素B6和维生素B12缺乏。前瞻性研究显示提高叶酸水平能降低血同型半胱氨酸(serum total homocysteine，tHcy)，随后的安慰剂双盲随机对照研究提高维生素B水平也能降低tHcy，但不能降低成人VTE的风险[18]。

MTHFR是Hcy代谢的重要酶类。通过参与Hcy和蛋氨酸之间的循环而降低血浆Hcy。MTHFR基因突变可导致其编码的蛋白酶表达和功能变化，引起血浆Hcy水平升高，通过损伤血管内皮，促使VTE形成。人MTHFR基因位于1号染色体。常见的突变位点有MTHFR-677、MTHFR-1298。其存在纯合突变和杂合突变。不同研究者得出结论存在差异，可能提示MTHFR突变存在地域和人种差异。

除上述几种较常见遗传性基因突变外，尚存在其他遗传性因素，但其与VTE关系尚不清楚。包括内皮PC受体、一氧化氮合酶异常、抗磷脂抗体综合征、血栓调节素等。VTE是一种多基因异常疾病，单独一种基因缺陷不能完全解释。现实中VTE患者往往不是单纯基因缺陷引起，基因缺陷和持续存在的继发性因素合并存在时发病率会显著增加。

2VTE继发性危险因素

2.1手术、创伤和长期制动术后VTE因手术方式的不同和患者自身特点而不同。手术、创伤本身会对血管内皮产生不可避免的损伤；严重的创伤破坏组织和血管；创伤、失血及缺氧可作为外源性应激原激活凝血系统；创伤后血容量相对不足和制动可降低血流速度。上述这些因素都可增加VTE风险。美国胸科医师学会将外科手术患者按不同危险等级分为4级：①低危，年龄<40岁，无其他危险因素小手术；②中危，年龄40～60岁，无其他危险因素的手术，小手术伴危险因素；③高危，年龄40～60岁手术有危险因素(如VTE病史、癌症、血液高凝状态)，年龄>60岁；④极高危，存在多危险因素(年龄>40岁、癌症、VTE病史)，手术膝或髋关节置换，严重创伤等。

制动增加VTE的危险可能是因为静脉系统血流缓慢。制动分为病理性制动和正常情况下的被动制动，前者如手术和创伤后长期卧床和神经系统疾病引起的腿部麻痹等，后者如“经济舱综合征(economy class syndrome，ECS)”。连续乘飞机、火车4 h或以上在旅行随后的几周内静脉血栓的风险增加2倍[19]，旅行时间每增加2 h其风险增加18%[20]。当其他危险因素并发制动时可使VTE风险明显增加。

2.2癌症癌症患者是VTE高危人群，癌细胞激活凝血系统，瘤体本身挤压静脉引起血液瘀滞；癌症患者往往需要住院治疗、手术和化疗，且癌症患者常伴随其他VTE危险因素。一项66 329例癌症患者的队列研究报道，癌症确诊后起初的6个月VTE发病率达到12.4/1 000[21]。转移癌和长期化疗使风险加倍，乳腺癌的激素治疗使危险增加50%。其中骨肉瘤、卵巢癌、脑瘤、胰腺癌和淋巴癌等癌症确诊后起初的6个月VTE发病率分别为3.72%、3.26%、3.21%、2.27%、17%～20%。2013年美国临床肿瘤协会VTE指南建议采取结合多元因素的临床评分来预测其危险性[22]：高风险≥3分；中风险1～2分；低风险0分。见表1。

表1　多元因素的临床评分

2.3肥胖众所周知肥胖是VTE独立危险因素，肥胖患者VTE风险与正常体质量患者相比增加，与非肥胖患者相比肥胖患者VTE复发率也很高。肥胖导致VTE机制可能是体型因素导致的高腹内压和静脉回流障碍，低运动量及其生活方式，以及促凝物质的增多和炎性介质的激活。如今肥胖人群在世界范围内不断增加，1991—2004年美国肥胖症患者增加2倍，在一些地区估计其患病率高达30%[23]。Stokes等[24]在研究住院儿童患者时发现肥胖儿童和肥胖成年人VTE风险很接近，肥胖作为VTE独立危险因素进一步被证实。

以往对肥胖评估多使用体质量指数(body mass index，BMI)。Borch等[25]研究称腰围预测VTE的危险性优于BMI。女性腰围≥85 cm和男性腰围≥95 cm VTE的风险分别增加1.9倍和2.8倍。

2.4高龄目前已公认年龄是VTE的危险因素。其发病率与年龄呈正相关，研究表明年龄>60岁发病率急剧升高。年龄低于15岁的人群DVT年发生率仅为5/100 000；40岁之前年发病率约为1/10 000，45岁之后迅速增长，到80岁年发病率接近5～6/1 000，随着年龄增长，PE比DVT更明显[1]。原因可能与老年人活动减少、伴随高血压和糖尿病等慢性疾病有关。

2.5髂静脉压迫综合征Cockett综合征是指左髂总静脉在汇入下腔静脉处受到从前方跨过的右髂总动脉的长期压迫及其搏动所产生的机械作用及第五腰椎的挤压作用，造成左髂总静脉内膜肥厚，管腔狭窄、粘连甚或闭塞，从而引起髂静脉血液回流受阻，最终导致血栓形成，引起VTE。腹腔肿瘤压迫、左髂总静脉的平滑肌肉瘤、乙状结肠憩室炎引起的腰大肌脓肿等解剖学因素也可引起Cockett综合征。

2.6性别女性自身激素水平或其存在激素治疗等可增加血液黏度、血小板黏附聚集能力。女性盆腔血管生理结构特殊(密集的盆腔静脉且管壁较薄，缺乏外鞘、瓣膜，且缺乏弹性)，盆腔结缔组织疏松，血管在其中穿行更容易扩张和形成弯曲的静脉丛。女性盆腔静脉系统的这些特点可降低静脉血流速度；妇科脏器或实体性肿瘤可压迫盆腔静脉，影响下肢血液回流；妇科肿瘤患者往往存在恶病质，血管壁薄弱，弹力纤维减少，弹性较差，更易于降低血液流速和形成静脉曲张。基于上述原因女性是VTE的高发人群之一。

2.7其他继发性危险因素新近研究发现体力活动水平与VTE密切相关。有研究显示：每天食用≥4份水果蔬菜及每周食用1次或更多的鱼肉可降低VTE发生率；而每天食用1.5份肉或加工过的肉类反而有较高的VTE发病率[25-26]。吸烟使血小板聚集性增加，纤维蛋白原水平增高，烟雾中物质可损害血管内皮，增加VTE风险。

3相关血液学指标

临床上通常选取血液学相关指标作为替代检测手段来评估VTE的危险性。凝血酶原时间(prothrombin time，PT)是外源性凝血功能异常时，常用的筛查指标。PT缩短可见于VTE、心肌梗死等；活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)监测的是内源性凝血功能，如果凝血时间缩短，则可能存在血栓性疾病或者血栓前状态。急性期D-二聚体阴性联合无形成静脉血栓的高危因素基本可排除VTE。急性PE时血浆D-二聚体水平升高，敏感性较高(>99%)。D-二聚体<500 μg/L可基本排除PE。Wells得分和阴性的高灵敏度D-二聚体试验有较高的阴性预测价值，可以用来降低使用影像学检查的概率。反之，存在长期症状的老年患者，D-二聚体阴性并不能完全排除VTE。

4小结与展望

开展VTE研究，既能揭示VTE的内在机制，又能提示某些个体可能有罹患VTE的风险，据此采取相应预防措施避免VTE形成和达到早期防治的目的。我们认识到VTE为多因素疾病，既包括基因缺陷等原发性危险因素，也包括如手术、制动、肥胖、吸烟等继发性危险因素。目前国内VTE的原发性危险因素主要有AT、PC、PS基因突变，但对原发性危险因素的筛查因其局限性仅限于少数研究机构；而对继发性危险因素的认识主要集中在住院患者，其主要强调手术、制动和VTE病史等。为在高危人群和患者中更大程度上预防VTE，早期诊断成为治疗本病和预防并发症的关键。

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(本文编辑：赵丽洁)

·综述·

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[中图分类号]R619.2

[文献标志码]A

[文章编号]1007-3205(2015)07-0858-05

[收稿日期]2015-04-01；[修回日期]2015-04-21

[基金项目]石家庄市科学技术研究与发展指导计划项目(141462093)

[作者简介]张国军(1973-),女，河北石家庄人,河北省正定县中医院主治医师，医学学士,从事内科疾病诊治研究。

*通讯作者