鹿红颗粒干预心肌梗死后心功能不全的临床研究

鹿红颗粒干预心肌梗死后心功能不全的临床研究

薛金贵，赵斐然，顾嘉霖，叶康，高俊杰，戎靖枫，沈智杰，周华，王肖龙

摘要：目的观察鹿红颗粒对心肌梗死(MI)后阳虚血瘀证心功能不全患者的心功能及心室重构的影响。方法60例确诊为MI后心功能不全且中医辨证为阳虚血瘀证的患者随机分为对照组与干预组，各30例。对照组给予标准西药治疗，干预组在对照组治疗基础上加用鹿红颗粒，观察周期3个月。观察用药前后两组患者的中医临床症状，检测指标：血浆B型脑钠肽(BNP)、血浆血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、血浆去甲肾上腺素(NE)、左室舒张末内径(LVEDD)、左室收缩末内径(LVESD)、左室射血分数(LVEF)、室间隔厚度(IVST)、左室后壁厚度(LVPWT)。结果两组用药前后NE和BNP有统计学意义(P<0.01)；两组用药前后BNP差值比较有统计学意义(P<0.01)，两组治疗前后AngⅡ无统计学意义(P>0.05)。干预组治疗前后LVESD有统计学意义(P<0.05)；两组用药前后LVESD差值比较有统计学意义(P<0.05)，其他指标均无统计学意义(P>0.05)。干预组用药后中医临床症状有效率优于对照组(P<0.01)。结论在标准西药治疗基础上加载鹿红颗粒治疗能够改善MI后心功能不全患者BNP、LVEF、LVESD及中医临床症状，疗效优于单纯标准西药治疗。

关键词：心肌梗死；心室重构；心功能不全；鹿红颗粒

中图分类号：R542R289

基金项目：国家“863”项目“综合性中医院信息系统研发与示范”(2012AA02A610)；吴阶平基金会临床科研专项资助基金(No.320.6750.12183)；上海市科委科技支撑项目(No.12401903400)；上海市卫生局科研项目(No.20124069)

通讯作者：周华、王肖龙，E-mail：zhouhuam@medmail.com.cn

收稿日期：(2015-03-08)

Clinical Observation on Luhong Granules in Intervening Heart Dysfunction after Myocardial Infarction

Xue Jingui，Zhao Feiran， Gu Jialin， Ye Kang， Gao Junjie， Rong Jingfeng， Shen Zhijie，Zhou Hua，Wang Xiaolong

Shuguang Hospital，Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 201203，China

Corresponding Author：Zhou Hua，Wang Xiaolong

Abstract：ObjectiveTo investigate the effects of Luhong granules(LHG) on heart function and ventricular remodeling in patients with heart dysfunction after myocardial infarction and yang deficiency and blood stasis syndrome.MethodsSixty patients with heart dysfunction after myocardial infarction and yang deficiency and blood stasis syndrome were randomly divided into two groups：The control group(n=30) treated with routine treatment and the treatment group(n=30)treated with LHG on the basis of routine treatment for 3 months.Before and after treatment，the symptoms of traditional Chinese medicine， B-type natriuretic peptide(BNP)，angiotensin Ⅱ(AngⅡ)， norepinephrine(NE)，left ventricular(LV)end diastolic dimension (LVEDD)，LV end-systolic dimension(LVESD)，LV ejection fraction (LVEF)， inter-ventricular septal thickness (IVST)，LV posterior wall thickness (LVPWT) were observed.ResultsAfter treatment，NE and BNP levels in two groups had very more significant improvement(P<0.01).BNP level in treatment group was higher than that in the control group (P<0.01).There were no difference in AngⅡ between two groups before and after treatment(P>0.05).LVESD had significant improvement in the treatment group after treatment (P<0.05)； Difference value of LVESD in treatment group was more improved than in the control group (P<0.05).The effective rate of the symptoms of traditional Chinese medicine were 93.4% in treatment group， 13.3% in control group (P<0.05). Conciusion LHG plus routine treatment can improve the BNP，LVEF，LVESD and clinical symptoms in patients with heart dysfunction after myocardial infarction and yang deficiency and blood stasis syndrome.

Key words：myocardial infarction；ventricular remodeling；heart failure；Luhong granules

心功能不全是心肌梗死(MI)后的主要并发症之一，而心室重构是目前研究发生心功能不全的主要原因[1]，交感神经系统(SNS)兴奋性的增强和肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)的激活是MI后心室重构的两个主要因素[2]。鹿红颗粒全方共奏温养调和心肾之阳气，调全身之气血之效。本研究探讨鹿红颗粒对于MI后心功能不全及心室重构的临床疗效。

作者单位：上海中医药大学附属曙光医院(上海 201203)

1资料与方法

1.1诊断标准及中医辨证分型标准心功能不全诊断标准：根据2007年和2014年中华医学会心血管病学分会制定的心功能不全诊断标准，满足以下一项即可入组：血浆B型脑钠肽(BNP)>100 pg/mL、左室射血分数(LVEF)<45%，或临床症状存在呼吸困难、乏力、活动耐量受限者[3]。MI诊断标准：根据2010年中华医学会心血管病学分会标准[4]。中医诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则》中阳虚证的诊断标准[5]，以及中国中西医结合学会活血化瘀专业委员会《血瘀证诊断标准》[6]。阳虚血瘀证主症：胸痛、胸闷；次症：心悸、气短而喘、颜面或肢体浮肿、畏寒肢冷、口唇青紫、舌体胖大、脉细涩或结代。主症至少具备1项或次症具备1项或以上，并结合舌脉即可辨为为阳虚血瘀证。

1.2纳入与排除标准纳入标准：符合西医心肌梗死后心功能不全的诊断标准；符合中医阳虚血瘀证诊断标准；自愿签署知情同意书。排除标准：严重冠状动脉狭窄、溶栓治疗后、冠状动脉成型术后、冠状动脉造影术中冠状动脉内气体栓塞等继发性原因导致的冠脉慢血流；急性或慢性感染性疾病；已知免疫系统疾病；严重肝脏或肾脏功能不全；超声心动图提示左心室肥厚；不能参与临床试验或不愿随访；妊娠、哺乳者和有妊娠计划者；有精神异常或医生认为不宜参加临床研究者。本研究经上海中医药大学附属曙光医院伦理委员会通过。

1.3一般资料收集2013年1月—2015年1月上海中医药大学附属曙光医院心内科门诊与病房患者60例，均符合MI后心功能不全，中医辨证为阳虚血瘀证。采用SPSS22.0统计软件产生受试者的随机编码表。将所有符合入选标准的受试者，按照就诊顺序，分配药物，并予以登记，每位受试者只能参加1次试验。药物分配严格按照就诊顺序进行，不得随意抽取选用。两组患者人口学资料，心率血压、伴随疾病等资料进行比较，无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。详见表1、表2。

表1　两组患者人口学资料比较

表2　两组患者心率、血压、伴随疾病比较

1.4治疗方法本研究采用随机对照、优效性试验。所有患者给予治疗冠心病心功能不全的标准药物，如血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、β受体阻滞剂、血管扩张剂、利尿剂等。患者治疗其他疾病如肝肾功能异常、血脂异常、糖尿病等合并用药，由研究者根据患者具体情况选择药物及使用剂量，详细记录用药信息。将患者随机分为治疗组和对照组。治疗组给予鹿红颗粒治疗，该方由鹿角片、红花、葶苈子、黄芪、党参、桂枝等药物组成，由曙光医院中药房配制。煎煮法：将药品水中浸泡30 min，其中生蒲黄用药沙袋包裹，在药品中加入200 mL水大火煮开，小火煎煮30 min后将药液倒出，再加入200 mL水小火煎煮30 min后将药液倒出，两次药液合在一起。给药方法：分早晚两次，温药餐后服用。治疗周期3个月。

1.5观察指标及疗效评价

1.5.1超声心动图比较两组治疗前后LVEF，评价试验药物对慢性心力衰竭患者左心室收缩功能的影响。采用美国HP5500型心脏彩色多普勒超声心动图机，治疗前后分别测定LVEF、左室舒张末内径(LVEDD)、左室收缩末内径(LVESD)、室间隔厚度(IVST)、左室后壁厚度(LVPWT)。

1.5.2血清学指标清晨空腹抽肘静脉血，高灵敏度免疫放射法(IRMA)检测血浆B型脑钠肽(BNP)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、去甲肾上腺素(NE)。

1.5.3中医证候积分参照血瘀证诊断标准主症至少具备1项或次症具备1项或以上并结合舌脉即可辨为此证。显效：治疗后证候积分为0或减少≥70%；有效：治疗后证候积分减少≥30%；无效：治疗后证候积分减少<30%；加重：治疗后积分超过治疗前积分。

1.5.4安全性指标观察生命体征，不良事件(如皮疹、瘙痒、头晕、头痛、寒战、发热、恶心、呕吐、心悸、呼吸困难、过敏性哮喘、喉头水肿、过敏性休克甚至死亡等)，进行血尿常规，肝肾功能，常规12导联心电图检查。

2结果

2.1干预组与对照组血液流变学指标比较两组用药前后NE和BNP有统计学意义(P<0.01)；组间用药前后BNP差值比较有统计学意义(P<0.01)，两组治疗前后AngⅡ无统计学意义(P>0.05)。详见表3。

表3　两组用药前后血液学指标比较　pg/mL

2.2干预组与对照组心脏彩色多普勒指标干预组治疗前后LVESD有统计学意义(P<0.05)；两组用药前后LVESD差值比较有统计学意义(P<0.05)，其他指标均无统计学意义(P>0.05)。详见表4。

表4　两组用药前后心脏彩色多普勒指标比较

2.3两组中医临床症状两组用药后中医临床症状有效率比较有统计学意义(P<0.01)。详见表5。

表5　两组中医临床症状比较　例(%)

3讨论

心肌梗死是心内科的常见危重疾病之一，其预后不佳，心功能不全是其最主要的并发症之一。心室重构是目前研究发生心功能不全的主要原因，是指心肌细胞损伤之后由于基因组表达的改变，引起的细胞、间质和分子发生的改变[1]，主要由血流动力学和神经体液共同介导，它决定着心脏的功能和预后，是心脏基质成分合成与代谢失平衡的结果[7]。最新公布的2012版欧洲心衰指南指出[2]，MI后心功能不全主要有两方面：一是进一步事件，如再发心肌梗死导致额外的心肌细胞死亡；另外一个是由于收缩功能下降诱导的系统性反应，特别是神经内分泌的过度激活。后者主要包括(RAS)和SNS。目前研究主要集中于抑制RAS的激活，降低炎症因子、基质金属蛋白酶、生长因子的表达，抑制胶原的聚集等方面。

心肌梗死在中医属于“胸痹”“真心痛”的范畴，《内经》认为本病的主要病机为血脉闭阻，血运不畅，病因主要是寒邪入经。《金匮要略》认为本病的主要临床特点为“阳微阴弦”故治疗上采用瓜蒌薤白白酒汤、乌头赤石脂丸等温阳方药，更奠定了“胸痹”“真心痛”阳虚的临床特点。而《医林改错》中选用血府逐瘀汤方治疗“胸痹”“真心痛”亦奠定了本病血瘀的病机。

鹿红颗粒是根据周华教授多年临床经验，基于“治心之所以治肾、而治肾之所以治心” 这一中医心肾相关治疗学理论，结合多年治疗慢性充血性心力衰竭的临床经验，拟定鹿角、红花、补骨脂、淫羊藿、山萸肉、女贞子、沉香组成鹿红方。诸药合用共奏调补阴阳、温肾强心、活血通络之功效。本方在处理标本关系上立足补虚求本，兼顾瘀血、水饮等标实。在处理阴阳比重上平补阴阳，以补阳为主，且阴中求阳；在处理心肾关系上强调心肾相交、心本乎肾，以温肾求强心。对于各单味药的研究，《吉林中草药》记载：鹿角有补脑、强心等作用，但平时仅用作补肾壮阳，而很少用于治疗心力衰竭；现代药理研究表明，其可促进生长发育，提高机体工作能力减轻疲劳，改善睡眠食欲，改善蛋白质代谢障碍及改善能量代谢，增加肾脏利尿机能。而红花热水提取物有明显抗血凝作用，能延长凝血酶原时间，活化部分凝血活酶时间，抑制二磷酸腺苷(ADP)和胶原诱导的血小板聚集，加速尿激酶及纤维蛋白溶酶的纤溶作用。补骨脂含有补骨脂乙素有扩张大鼠冠状动脉和增强心肌收缩力的作用；淫羊藿中主要含淫羊藿总黄酮、淫羊藿甙及多糖等成分，具有扩张外周血管，改善微循环，增加血流量，降低外周阻力，增加冠脉流量等作用；山萸肉、女贞子中所含齐墩果酸等成分有增强心肌收缩力和利尿等作用。这些作用均有利于心力衰竭的治疗，同时亦可缓解心绞痛症状[8]。

本研究结果表明，在标准西药治疗基础上加用鹿红颗粒能够改善MI后患者BNP、LVEF、LVESD及中医临床症状，心衰发生发展的基本机制是心肌重构，表现为神经内分泌的激活和心脏功能的下降。多变量分析表明，LVEF下降，BNP血浆浓度持续增高等有助于判断心衰的预后和存活[9]，鹿红颗粒降低BNP改善LVEF和LVESD的作用可以发挥其改善患者心功能，增强心肌收缩力，改善心室重构的效果，疗效优于单纯标准西药治疗。

参考文献：

[1]郁秀娟，丁晓梅.心肌梗死后心室重构研究进展[J].中华临床医师杂志，2013，7(2)：723-726.

[2]John JV，McMurray SA，Stefan DA，et al.ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012[J].Eur Heart ，2012，33(13)：1635-1701.

[3]中华医学会心血管病分会，中华心血管病杂志编辑委员会.中国心力衰竭诊断和治疗指南2014[J].中华心血管病杂志，2014，42(2)：98-122.

[4]中华医学会心血管病分会，中华心血管病杂志编辑委员会.急性ST段抬高心肌梗死的诊断和治疗指南[J].中华心血管病杂志，2010，8(38)：675-680.

[5]中华人民共和国卫生部.中药新药临床研究指导原则(试行)[M].北京：中国医药科技出版社，2002：4124.

[6]中国中西医结合学会活血化瘀专业委员会.血瘀证诊断标准[J].中国中西医结合杂志，1987，7(3)：129.

[7]刘焱，余振亚，刘坤申，等.基质金属蛋白酶及其抑制剂与心脏重构[J].心血管病学进展，2004(增刊)：99-101.

[8]胡熙明，张文康，宋立人，等.中华本草[M].第7册.上海：上海科学技术出版社，1999：763；653.

[9]Hunt SA，Abraham WT，Chin MH，et al.ACC/AHA2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in the Adult[J].Circulation，2005，112(12)：154-235.

(本文编辑王雅洁)