内质网应激和 JNK 信号通路在骨关节炎中的相关作用

李晓东 姚晓 王晓庆

内质网应激和 JNK 信号通路在骨关节炎中的相关作用

李晓东 姚晓 王晓庆

骨关节炎；信号传导；内质网应激；细胞凋亡；综述

骨关节炎 （osteoarthritis，OA） 是一种关节软骨的退行性变并伴有软骨下骨质增生的慢性骨关节疾病。根据国内的流行病学调查显示，在 60 岁以上人群中，OA 的患病率高达 50%［1］。软骨细胞是关节软骨中的主要细胞，随着OA 的进行性发展，软骨细胞发生凋亡，并且软骨细胞凋亡是关节软骨中软骨细胞逐渐减少的主要原因［2］，这一切改变导致了关节软骨不可逆的进行性退化。导致软骨细胞凋亡途径主要包括有 Fas 途径、NO 途径、c-Jun 氨基末端激酶 （c-Jun N-terminal kinase，JNK） 信号途径、肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体 （TRAIL） 途径，而内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ERS） 贯穿于诸多信号传导通路之中［3-7］。其中，JNK 信号通路是近 20 年来发现的与细胞分化、凋亡、应激反应以及多种人类疾病的发生和发展关系非常密切的通路之一。

一、ERS 与 OA

1. ERS 概述：ERS 是由缺血再灌注、氧化应激等使内质网生理功能发生紊乱的一种亚细胞器病理过程，表现为蛋白质合成暂停、ERS 蛋白表达和细胞凋亡等［8］。细胞代谢紊乱时，错误折叠的蛋白质在内质网腔内聚集，激活非折叠蛋白反应 （unfolded protein response，UPR）［9］。

UPR 由内质网膜上的感受蛋白分子调控：蛋白激酶样内质网激酶 ［double-stranded RNA-activated protein kinase （PKR） - like ER kinase，PERK］、转录激活因子 6 （activating transcription factor 6，ATF6） 和肌醇需求激酶（inositol-requiring enzyme 1，IRE1）［10］。ERS 激活时，分子伴侣 GRP78 从 PERK、ATF6 和 IRE1 上解离，三者被活化并启动 UPR，分子伴侣 Bip 表达上调，同时，蛋白折叠酶和二硫化物异构酶 （disulphide isomerases） 也不同程度的表达增加［11］。此外，非剪切的 XBP1 （X-box binding protein 1）（uXBP1） mRNA 剪切掉 26bp 单位后转变为剪切的 XBP1 （sXBP1） mRNA 而具活性，调控 GRP78 表达、抑制 ERS，逐步恢复软骨细胞内环境稳态［12］。ATF6 可使 XBP1S 表达增加，促进 Grp78 合成，抑制 ERS 诱导的软骨细胞凋亡［13］。与此同时，CHOP 表达上调，与 IL-1β 共同降低腺苷酸活化蛋白激酶 ［adenosine 5‘-monophosphate （AMP） -activated protein kinase，AMPK］ 的表达，增强软骨细胞内ERS 水平、抑制细胞自噬水平［14］。Hirose 等［15］研究发现CHOP 可调控软骨细胞凋亡，其诱导的软骨细胞的凋亡加速了关节软骨退化。

晚期糖基化终末产物 （advanced glycation end products，AGES） 可使 UPR 功能失调而诱导 ERS［16］。Chop- / -与 Chop+ / +软骨细胞比，由 AGES 诱导的细胞凋亡更少，这与 Hirose 的结果一致。Rasheed 等［17］研究也发现 AGEs可诱导软骨细胞 ERS，Bag-1、GRP78 表达增加。Yang 等［18］研究发现 AGEs 可通过激活 JNK 与 p38 而使过氧化物酶增殖体激活型受体 （PPARr） 的表达下降，PPARr不仅调节脂质和糖的代谢平衡，而且可减缓 OA 炎症反应［19］。总之，若软骨细胞 ERS 状态持续存在、超过细胞自身修复能力，那么最终将通过软骨细胞的凋亡清除受损的软骨细胞。

2. ERS 在 OA 中的作用：在 OA 的发展过程中，ERS标志物 Grp78、Xbp1s、CHOP、PERK、pJNK的表达水平不但增加，而且这些分子在关节软骨不同层面中 （表层、中上层、中下层、深层） 的表达量也各不相同［20］，这说明不同层面的关节软骨对 ERS 的反应程度具有差异。如前所述，UPR 与 ERS 具有十分密切的联系，当细胞发生UPR 时，蛋白二硫化物异构酶的表达量增加。ERp57 是一种蛋白二硫化物异构酶，在 ERp57 基因敲出的小鼠软骨内，可诱发软骨细胞发生 ERS、UPR，软骨细胞的凋亡增加，从而引起软骨的进行性退化［21］。BBF2H7 （box B-binding factor 2 human homolog on chromosome 7） 是一跨膜转录因子，当软骨细胞发生 ERS 时，BBF2H7 可被激活，不仅使软骨基质蛋白的分泌增加，而且调节软骨细胞的分化，以减缓软骨的退化，对软骨具有重要的保护作用［22］。

核因子 1 （nuclear protein-1，NUPR1） 是一种与基因转录有关的应激诱导蛋白，当细胞发生氧化应激、ERS时，NUPR1 的表达量增加。NUPR1 通过氧化应激 -MAP激酶 -AFT4 通路的调节使金属蛋白酶 MMP-13 的生成量增加，降解软骨细胞分泌的二型胶原，从而诱导关节软骨OA 的发生［23-24］。研究发现 NUPR1 的表达需要 c-Jun 激酶的调控［25］，进一步证实 JNK 信号通路在 OA 的发病过程中具有重要作用。此外，NO 也是一种诱导软骨细胞凋亡的重要信号分子，其主要是通过调控软骨细胞 ERS 途径来诱导软骨细胞的凋亡［7］。

若软骨细胞内的内质网蛋白降解相关系统功能降低，而软骨细胞 ERS 状态持续存在，那么最终会激活软骨细胞的凋亡通路，以消除损伤而不能修复的软骨细胞。细胞凋亡信号通路主要有：（1） 由激活的 PERK 调控的CHOP 的高表达［26］来调控软骨细胞的凋亡；（2） 通过激活的 IRE1a 而引起肿瘤坏死因子受体相关因子 2 的表达增加而激活 JNK 信号通路［27］；（3） 半胱天冬酶 12 的激活通路［28］。近年来，一些研究表明多种中药制剂对抑制 ERS诱导的软骨细胞凋亡、缓解关节软骨的退化过程具有重要作用［29-31］。

总之，若软骨细胞内质网中未折叠蛋白质及错误折叠蛋白质的负荷超过了内质网正常的蛋白质加工修饰能力，将会引起软骨细胞产生 ERS。如果内质网蛋白降解相关系统能够调节内质网腔内的未折叠蛋白和错误折叠的蛋白质形成正确的折叠，那么内质网加工修饰蛋白质的正常功能也将继续维持、软骨细胞继续维持活性。但如果这种细胞内稳态一旦失去平衡，软骨细胞 ERS 状态将会持续存在，最终激活软骨细胞凋亡通路以清除这些受损的软骨细胞，这虽有一定的机体自我保护机制，但是不可避免地引起关节软骨发生进行性退化。

二、ERS 与 JNK 信号通路

1. JNK 信号通路概述：丝裂原活化蛋白激酶 （mitogenactived protein kinases，MAPKS） 有四种亚型：细胞外调节蛋白激酶 1、2 （ERK1 / 2），p38MAPKS，JNK 和 ERK5［32］。ERK 和 MAPK 主要发挥细胞保护作用，而 JNK 和 p38MAPK表现为促细胞凋亡作用。在细胞中，这些信号因子按照MAPKKK-MAPKK-MAPK 的方式进行信号传递。

JNK 是丝裂原活化蛋白激酶 （MAPK） 家族重要成员之一，JNK 由 jnk1、jnk2 和 jnk3 三种基因编码，其表达的JNK1、JNK2、JNK3 蛋白主要位于细胞质，为丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶［33］。跟所有 MAPK 一样，JNK 是 MAPKKKMAPKK-MAPK 信号传导系列中的一部分［34］。通过共聚焦显微镜观察发现 JNK、MKK4 和 MKK7 共同定位于细胞质，MKK4 和 MKK7 是 JNK 的上游激酶。当细胞受到 IL-1刺激后，JNK 会发生磷酸化、继而转移至细胞核中［35］。苏氨酸和酪氨酸残基的磷酸化作用按 MAPKKK-MAPKKMAPK 顺序依次进行。随后 MAPKS 上磷酸化的苏氨酸和酪氨酸残基被双重特异性磷酸酶类 （DUSPS） 去磷酸化，使其失活［36］。

JNK 信号通路可被细胞的缺血再灌注、氧化损伤、高渗环境损伤、内质网损伤等激活，另外非经典的 Wnt 通路也可激活 JNK 信号通路，该通路在细胞增殖与分化、细胞凋亡、应激反应等多种细胞调控方面发挥着关键作用［37］。当细胞受到外界刺激后，JNKK1 / MKK4 / SEK1 或 JNKK2 / MKK7 介导 JNK 上 Thr183 和 Tyr185 发生磷酸化，使 JNK完全活化、获得酶催化活性。JNK 激活后转移至细胞核与c-Jun 氨基末端的活化区结合并使其第 63、73 位丝氨酸残基发生磷酸化，激活依赖于转录的细胞凋亡信号通路。

2. JNK 信号通路在 OA 软骨细胞凋亡中的调控作用：近年来，许多实验证实 JNK 信号通路与许多疾病有密切联系，如在糖尿病、帕金森病等方面已有较多的研究，但在OA 方面研究甚少。对 OA 患者关节软骨的软骨细胞应用免疫组化处理后显示 c-Jun 和 PUMA 等蛋白的表达上调。

PUMA 通过特异的 BH3 结构域发挥促细胞凋亡作用以及参与线粒体自噬。PUMA 是 Bcl-2 家族中具有 BH3 结构域的一种促凋亡分子。Lu 等［38］研究表明在应用 IL-1β处理小鼠软骨细胞 4 h 后，小鼠软骨细胞中的 PUMA 表达水平明显升高。然后应用 PUMA RNA 干扰技术处理软骨细胞以降低 PUMA 表达，随之软骨细胞的凋亡水平也明显的降低。应用 JNK 抑制剂 CE11004 或者 SP600125 对软骨细胞 JNK / c-Jun 通路进行抑制后，发现 PUMA 的表达量明显减少，并且软骨细胞凋亡程度也会降低。以上实验结果表明 PUMA 可通过 JNK / c-Jun 通路参与软骨细胞的凋亡。

此外，有研究发现 Bim 和 Noxa 与软骨细胞凋亡有关［39］。Bim 是 Bcl-2 家族中一种促细胞凋亡分子。应用IL-1β 诱导鼠软骨细胞后，JNK-c-Jun 通路被激活，随之c-Jun 蛋白表达量增加，同时 Bim 的表达也上调。如果预先应用 JNK 抑制剂或 RNA 干扰技术对 JNK-c-Jun 通路进行干预，那么再应用 IL-1β 诱导软骨细胞，软骨细胞中的Bim 的表达量并不会明显增加，这说明 JNK-c-Jun 通路可调节 Bim 使其表达量增加，从而进一步表明 JNK-c-Jun通路可促进软骨细胞凋亡［40］。有研究证实在 OA 软骨中IL-1β 可能通过激活 JNK 信号通路引起 Lipocalin 型前列腺素 D 合成酶的表达增加，而前列腺素 D 具有抗炎症与抗分解代谢作用，这为治疗 OA 提供了新思路［41］。

许多炎症因子如 IL-1α 通过 JNK 信号通路介导金属蛋白酶的表达，逐步分解软骨基质、加速软骨细胞凋亡，从而引起关节软骨的进行性退化［42-43］。当 OA 发生时，除了软骨细胞凋亡外，软骨的另一个重要组织学特征就是软骨细胞外基质的明显减少。正常情况下，软骨细胞可以通过细胞膜上的 LRP1 （lipoprotein receptor-related protein 1）内吞聚蛋白多糖酶，减少软骨细胞周围的聚蛋白多糖的降解。Ismail 等［43］研究发现，当用 IL-1β 刺激软骨细胞时，JNK-2 信号被激活继而导致 LRP1 从细胞膜上脱落，使聚蛋白多糖酶的内吞减少，软骨细胞周围的基质分解增加，使软骨的组织学特性发生改变。

三、以 JNK 为治疗靶点的 OA 药物治疗

目前有关 JNK 信号通路在 OA 中的研究多基于某种药物或化学物质是否对 JNK 信号通路以及一系列的酶和细胞因子有调控作用，从而为临床上寻找更适合治疗 OA 的药物提供了机会。塞来昔布作为一种糖皮质激素，在临床上得到广泛应用，近来研究发现塞来昔布联合应用双醋瑞因，可以抑制 JNK 信号通路的激活，IL-1β、NO 等细胞因子表达降低，从而对 OA 具有明显的治疗作用［44］。Ho 等［45］研究发现在由 IL-1 或 TNF-α 诱导的 MMP-1 和 MMP-13 mRNA 表达会被反式维甲酸 （t-RA） 或其它不同类型的维甲酸所抑制，t-RA 是通过阻滞 p38 激酶和 JNK 信号通路而抑制 MMP 的表达。Yu 等［46］研究发现醉茄素 A （WFA）可诱导活性氧簇 （ROS） 的产生，而 ROS 的产生会激活PI3K / AKt，MAPKs，p38 与 JNK，并且 WFA 诱导的 PI3K / AKt 的激活需要 JNK 与 p38 的调节，进而引起软骨基质中胶原的消耗与炎症反应。当事先应用 PI3K / AKt，MAPKs，p38 与 JNK 的抑制剂处理软骨细胞后，再应用 WFA，会使得 ROS 的表达上调，这说明 PI3K / AKt，MAPKs，p38 与 JNK 是 ROS 的下游调节分子。绿茶中含有一种叫多元酚的化学物质，研究发现其具有抑制炎症反应及缓解软骨损伤的作用［47］。表焙儿茶素 -3- 五倍子酸盐 （EGCG） 是多元酚的一种，可以抑制 IL-1β 诱导的 JNK的磷酸化以及 c-Jun 的表达增加，因而可抑制软骨基质的分解代谢。银杏提取物 （EGb） 可以通过抑制 JNK 激活以及诱导依赖泛素化的 c-Jun 降解来延缓关节软骨退化［48］。许多炎症因子可诱导软骨细胞的凋亡，有研究证实多种中药制剂可通过调节 JNK 信号通路的磷酸化过程抑制炎症因子诱导的软骨基质降解与软骨细胞凋亡［49-51］，具有潜在的OA 治疗作用。

JNK 除促进软骨细胞凋亡外，还可以使软骨细胞蛋白多糖的合成增加［52］。在关节软骨的组织分离块或者在琼脂糖培养的软骨细胞中给予周期性的机械性刺激，会使组织或细胞中蛋白多糖的合成增加。近来研究发现前列腺素 E2 在 OA 的发生发展中具有重要作用。PGE2 可以抑制MKK4 （但不能抑制 MKK7）、JNK 与 c-Jun 的磷酸化以降低基质金属蛋白酶 MMP-1 与 MMP-13 的表达水平［53］。而Tsutsumi 等［54］研究发现塞来昔布以一种不依赖 PGE2 的方式通过下调 JNK 与 NF-κB 的表达来抑制 MMP 与 NO 的产生。以上研究虽然针对的具体目标分子不同，但是都证明了 JNK 与 OA 软骨细胞凋亡之间的重要关系，为在临床上提供延缓 OA 病情进展的治疗方法提供了新思路。

综上所述，医学领域随着研究的深入，人们对 JNK信号通路的研究已经取得了长足的进步，相当数量的 JNK底物及调节分子被发现，它们之间的调节关系也使人们逐步的了解。JNK 通路在糖尿病、阿尔茨海默病、帕金森病等疾病中的作用机制已做了许多相关研究，为在骨关节炎方面研究 JNK 信号通路在软骨细胞凋亡过程中的机制打下了坚实的理论基础。尽管 JNK 信号通路针对 OA 的确切作用机制有待深一步研究，但是 JNK 信号通路在介导软骨细胞凋亡中发挥重要作用已无可争议，因而，有望成为治疗OA 软骨细胞凋亡的一个新分子治疗靶点，而且对治疗 OA寻找新的药物靶点和筛选新药与临床应用有着重要的理论意义和广泛的应用前景。

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（本文编辑：裴艳宏 李贵存）

Roles of the endoplasmic reticulum stress and JNK signaling pathway in osteoarthritis

LI Xiao-dong， YAO Xiao，WANG Xiao-qing. Shanghai Key Laboratory of Orthopedic Implants， Department of Orthopaedic Surgery， Shanghai Ninth People's Hospital， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai， 200011， PRC

WANG Xiao-qing， Email: osteoclast@163.com

Osteoarthritis （OA）， the most common type of osteoarthrosis， is a leading cause of disability in the elderly. Although a number of studies have shown that predispositions include aging， obesity， joint injury，congenital anomalies， joint deformities etc.， but the exact etiology and pathogenesis are not fully understood and there is currently no effective disease-modifying treatment. Under the comprehensive effects of systemic and local factors，changes in the structure and metabolism of the articular cartilage occur progressively， culminating in articular cartilage softening， ulceration， local stripping and joint edge of the bone and cartilage excrescence formation etc. The initiation and progression of OA subtypes is a complex process that at the molecular level probably involves many cell types and signaling pathways. Increasing evidence implicates that the endoplasmic reticulum stress （ERS） and c-Jun N-terminal kinase （JNK） signaling pathway are probably involved to some degree in OA etiology and pathogenesis. Endoplasmic reticulum is an important organelle in cells， which is easy to cause the endoplasmic reticulum stress， leading to the endoplasmic reticulum related death， while the apoptosis of chondrocytes is one of the important pathological manifestations of osteoarthritis. C-Jun N-terminal kinase signal pathway was discovered in the past 20 years which was related to the cell differentiation， apoptosis， stress response and a variety of diseases occurrence and development. This review summarized the current knowledge of ERS as well as the JNK signaling pathway and their interactions regulating OA progression.

Osteoarthritis； Signal transduction； Endoplasmic reticulum stress； Apoptosis； Review

10.3969/j.issn.2095-252X.2016.07.010中图分类号：R684

国家自然科学基金 （81272036）

200011 上海交通大学医学院附属第九人民医院骨科，上海市骨科内植物重点实验室 （李晓东、王晓庆）；200433 上海张江普汇转化医学研究院，上海恒健生物技术有限公司 （姚晓）

王晓庆，Email: osteoclast@163.com

2016-02-27）