中药新药Ⅱ期、Ⅲ期冠心病心绞痛临床试验中依从性分析

焦　岩，王东海，李国信，董　波

辽宁中医药大学附属第二医院 (沈阳 110034)



中药新药Ⅱ期、Ⅲ期冠心病心绞痛临床试验中依从性分析

焦岩，王东海，李国信，董波

辽宁中医药大学附属第二医院 (沈阳 110034)

摘要：有关冠心病心绞痛的中药临床试验日益增多，分析中药新药Ⅱ期、Ⅲ期冠心病心绞痛临床试验中依从性的特点，提出意见和建议，加强对依从性的管理，从而提高临床研究水平，保证试验顺利进行。

关键词：冠心病心绞痛；中药新药；临床试验；依从性；心悸

药物临床试验的依从性包括两部分[1]，即受试者的依从性和研究者的依从性，这两部分是相互影响，相互联系的。依从性的高低决定了药物临床试验质量。中药新药Ⅱ期、Ⅲ期冠心病心绞痛临床试验是药物临床试验的一部分，由于中药本身的复杂性及冠心病心绞痛临床试验的特殊性，导致临床试验的依从性复杂化。随着国内中药新药Ⅱ期、Ⅲ期冠心病心绞痛临床研究的发展，如何提高依从性，是亟待解决的问题。

1药物临床试验依从性与中药新药Ⅱ期、Ⅲ期冠心病心绞痛临床试验特殊性分析

1.1药物临床试验中依从性

1.1.1受试者依从性受试者依从性包含3个方面：①用药依从性。用药依从性是指按研究方案规范用药，研究方案对研究药物使用的药量、用药方法、用药细节有详细的规定。不只强调应用药物量、实用药物量，易忽略导入期的用药。导入期多数使用模拟剂，受试者在此期间的依从性较低。②访视节点依从性。严格限制临床试验访视节点，受试者对此易忽略，认为延迟1 d～2 d无关大局，但从临床研究角度考虑，超窗即意味本病例的失败。③评价指标依从性。评价指标由安全性指标和疗效性指标构成。安全性指标指不良事件、血尿便常规等检查；疗效性指标包括临床症状、量表、理化指标等组成。任何一项指标的不完整，会影响评价的缺陷。

1.1.2研究者依从性研究者依从性主要包括[2]：①试验设计方案依从性；②与试验相关的各类数据收集与记录标准、操作规程依从性；③临床试验采用的相关技术方法实施要求依从性。在整个研究过程中，研究者依从性的主要表现形式为[3]：①不按照规定执行研究方案；②研究者与受试者沟通不够，对受试者缺乏耐心；③不重视保存原始文件，记录不及时，随意修改数据；④上报不良事件不及时、不完整。研究者的依从性差，可能影响研究进行，造成得出数据产生较大偏倚，最终影响研究结果的不可靠，价值不高。此外，由于研究者依从性差，可直接导致受试者的权益在研究中受到损害，从而违背药物临床试验质量管理规范(GCP)的原则。

1.1.3受试者与研究者依从性相互影响受试者与研究者依从性可独立存在，如受试者用药依从性、访视节点依从性、评价指标依从性等源于受试者本身的因素；研究者的依从性同样取决于研究者的行为。从深层次讲，二者相互影响，特别是研究者的依从性对受试者的依从性的影响是巨大的，甚至在一定程度上起决定性作用。①研究者依从性降低直接降低受试者的依从性。研究者不按规定执行研究方案，直接后果是受试者不执行研究方案；而与受试者沟通不够、对研究过程的随意性，导致受试者对试验严谨性、科学性产生质疑，从而导致不信任感。②受试者依从性低致使研究者的依从性低。受试者不能按研究方案进行用药、访视、并进行相应检查，增加研究者的工作量，频繁多次地提醒受试者，进行相关地解释工作，最终结果可能不满意，使得研究者积极性下降，依从性降低。特别是受试者对症状、用药后结果、量表、不良事件等数据提供的随意性，同样导致研究者对数据记录的随意性、不及时、不准确、不完整性。

1.2中药新药Ⅱ期、Ⅲ期冠心病心绞痛临床试验特殊性分析

1.2.1中药新药的特殊性疗效与不良反应的不确切性，导致依从性下降。目前进行Ⅱ期、Ⅲ期临床试验的中药新药主要来源3个方面：①实验研究证明有效药物。由于受实验设计、例数、随机、盲法以及种属的差异[4]，因此，实验研究证明有效药物应用于人体后，疗效不确切；②名老中医的经验方；③有临床疗效的院内制剂。后两者虽然在一定的程度上可以保证临床疗效，由于缺乏循证研究，其不良反应难以得到充分暴露。由于中药新药疗效与不良反应的不确定性，造成受试者、研究者对研究药物的信心下降，依从性下降。辨证论治是中医的灵魂，同时限制了中药新药临床试验的开展。中医强调辨证论治，个体诊疗，而临床试验采用群体研究方法，按统一流程完成一系列工作，这种研究方式与中药强调的个体化诊疗不同，使一部分研究者很难接受。另一方面，中药新药中的Ⅰ类、Ⅴ类新药是中药中提取的单体成分，从严格意义上讲，很难用中医的理论来确定其功效，造成在“证”界定上的困难。辨证论治与临床研究的不协调性，将降低研究者的依从性。

1.2.2冠心病心绞痛临床试验特殊性

1.2.2.1受试者期望值特殊性疼痛发作是困扰冠心病心绞痛病人的首要症状，受试者对药物期望在于快速、有效、长远的疗效，期望值一般较高。本研究对200名受试者的一项开放式问卷调查中发现，关于心绞痛病情的缓解时限，37%的受试者可接受7 d～14 d，25%期望14 d～28 d，而28 d～56 d仅占8%。受试者高期望值下，疗效偏低、或药物起效时间慢，或试验组、对照组的疗效不一致，会导致受试者依从性下降，也直接或间接降低研究者的依从性。

1.2.2.2治疗特殊性冠心病心绞痛一旦确诊，就涉及冠心病的二级预防问题，用药涵盖阿司匹林、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、他汀类药物，合并用药在方案设计并不采纳。事实上，不进行冠心病二级预防的病人群体有限，而已接受二级预防的病人让其停用二级预防的药物是困难的，大多数的研究者不认可。在这种情况下，势必对依从性产生影响；③疗效评价指标特殊性：中药新药Ⅱ期、Ⅲ期冠心病心绞痛临床试验疗效评价指标现阶段倾向以运动负荷试验作为评价指标。运动负荷试验影响依从性的因素有：①受病人体力、年龄、行动、病情等限制；②诱发心绞痛；③可能造成猝死、心律失常等不良事件。有研究显示[5]：运动平板试验中心律失常发生率达39.72%。不利因素影响病人的期望，最终降低受试者的依从性。在目前的医疗环境下，研究者须面对发生的不良事件、尤其是严重不良事件，无论此种不良事件与试验本身有无关系。评价指标的特殊性是依从性降低的一直接原因。

2提高依从性

2.1选择合格受试者无选择标准将同意参加临床研究的受试者纳入试验，难以保证依从性。合格的受试者不仅是受试标准的符合，同时也是完全理解研究和治疗的区别。医学研究的主要目的是改进预防性诊断和治疗程序以及对疾病病原学和病理学的认识，这与临床治疗是不同的。合格的受试者是高依从性的前提。

2.2选择合格研究者合格的研究者应具有严谨的科学态度，接受过系统的GCP培训，能够充分理解GCP的内涵，有充足的精力和时间进行临床研究，同时，应对中医药有更深层次的思考，理解与相信临床研究对中医药发展的意义。

2.3履行告知义务签署知情同意书(informed consent form， ICF)一方面是保护受试者权利，另一方面是充分、无诱导性的信息告知，明确研究的性质、目的、具体方法等，让受试者有充足的时间考虑，并且受试者可以正确评估对试验的期望值，有助于提高受试者的依从性。充分的告知可让受试者明确临床试验目的是研究，为获得普遍化的知识，以使其他病人从中获益，受试者从中的获益是不确定的。充分的告知有利于筛选合格的受试者，提高依从性。

2.4设立临床研究协调员临床研究协调员(clinical research coordinator，CRC)作为临床研究者、申请者与受试者之间的纽带，其在临床研究中的协调作用是不可或缺的。同时，CRC可以把研究者从繁杂的工作中解放出来，提高研究者的依从性，从而保证试验更好完成[6-7]。我国现阶段，研究者并不能全身心投入临床试验当中，自身仍承担繁重的临床工作，尤其在心血管科，急危重症病人比例较高，研究者劳动强度大，很难保证研究者依从性。中药Ⅱ期、Ⅲ期冠心病心绞痛临床试验中，CRC可以协助研究者进行受试者的访视，记录不良事件，收集所有试验数据，并进行恰当的原始文件和病例报告表的记录；全程负责受试者及其家属的医学教育、访视联络、接受咨询；与机构及伦理委员会的联络，管理相关文件；配合临床监查员的监查工作，并协助研究者接受稽查和视察。因此，中药Ⅱ期、Ⅲ期冠心病心绞痛临床试验中，设立临床研究协调员是提高研究者依从性的有效措施。

2.5运动负荷试验该检查由专业科室完成，须制定详细的补偿、赔偿方案。运动负荷试试验作为疗效评价指标存在一定的风险，同时，也会诱发受试者心绞痛发作，且运动负荷试验检查时间较长，要求较高，运动负荷试验是影响病人开展检查不利因素。现阶段，运动负荷试验在每家医疗机构检查的科室不相同，包括心电图室检查和专业科室内进行。心电图室检查的不利因素在于：①操作者缺乏必要的急救技能；②虽然可能有专业人员在场，但缺乏必要的急救设备及药品；③受试者、研究者本身的不信任感。在专业科室内完成，则能有效地避免上述不利因素。同时，进行运动负荷试验检查，一旦发生不良事件，必须有详细的补偿、赔偿方案。否则在一定程度上，受试者、研究者没有安全感，抵触该项检查的。申请者应给予受试者相应的补偿或赔偿，不应加大研究者的风险负担。

2.6及时通报临床试验进展的必要性中药新药Ⅱ期、Ⅲ期冠心病心绞痛临床试验由于研究药物疗效、安全性等不确定，所以研究者、受试者对研究药物信心不足。现阶段，研究者与受试者之间，几乎是一对一的关系，对试验的进展情况，其中不良反应等试验过程不清楚。研究者、受试者缺乏对试验过程的必要了解。利用网络，例如微信、QQ群、公众邮箱、试验专用网站平台等，建立临床试验过程的通报机制，有助于提高临床试验依从性。

3小结

重视依从性管理在中药新药临床试验中意义重大，中药新药Ⅱ期、Ⅲ期冠心病心绞痛临床试验中依从性包括研究者与受试者两方面，二者依从性相互影响，不偏颇一方，须保证二者良好的依从性，才能促使整个研究的顺利开展。依从性的提高有助于从根本上提高临床研究水平，得到真实合格的数据，提高中药新药Ⅱ期、Ⅲ期冠心病心绞痛临床试验的质量。

参考文献：

[1]郑筱萸．中药新药临床研究指导原则(试行)[M].北京：中国医药科技出版社，2002：68-73．

[2]许卫华，梁伟雄，王奇，等.临床研究者低依从的表现、原因及对策[J].中药新药与临床药理，2009，20(3):288-290.

[3]张盖.中药临床试验中研究者依从性保障[J].实用药物与临床，2012，15 (3):189-190.

[4]Hackam DG.Translating animal research into clinical benefit [J].BMJ，2007，334(7586)：163.

[5]陈浩，朱良枫，汪世军，等．冠心病患者运动平板试验中诱发心律失常的分析[J]．心脑血管病防治，2011，11(4):313-314.

[6]卜擎燕，熊宁宁，邹建东，等.临床试验的重要角色:临床研究协调员[J].中国临床药理学与治疗学，2006，11 (10):1190-1193.

[7]李发庆，邵蓉.临床研究协调员在中国的职业定位[J].上海医药，2010，31 (11): 504-506.

(本文编辑 薛妮)

基金项目：国家“十二五”重大新药创制项目：中药新药临床评价研究技术平台(No.2012ZX09303-017)；辽宁省中医药管理局基金课题：中医药复合干预冠心病关键技术的临床应用能力建设(No.2011-lnzyxzk-05)

通讯作者：董波，E-mail:13079209896@163.com

中图分类号：R541.6R289.5

文献标识码：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．08．014

文章编号：1672-1349(2016)08-0844-03

(收稿时间：2015-12-04)