柴芍汤治疗AMD浆液性视网膜色素上皮脱离的疗效机制探讨

盛倩 亢泽峰 庄曾渊 王潇潇

柴芍汤治疗AMD浆液性视网膜色素上皮脱离的疗效机制探讨

盛倩 亢泽峰 庄曾渊 王潇潇

浆液性视网膜色素上皮脱离（不伴有脉络膜新生血管）是老年性黄斑变性早中期的一个重要病理改变，与湿性老年性黄斑变性的发生关系密切。西医目前对此缺乏有效的临床治疗手段。柴芍汤是名老中医经验用方，能有效促进色素上皮下积液吸收，但其疗效机制尚不明确。本文旨在探讨其可能的作用机制，为进一步开展实验研究提供思路。

柴芍汤；疗效机制；浆液性视网膜色素上皮脱离；老年性黄斑变性

柴芍汤由经方小柴胡汤和当归芍药散加减组成，临床能有效治疗老年性黄斑变性（age-related macular degeneration，AMD）浆液性视网膜色素上皮脱离（pigment epithelium detachment，PED），但其有效作用机制尚不十分明确。浆液性PED（不伴有脉络膜新生血管）是AMD早中期的临床表现，是AMD向新生血管性AMD转变的节点〔1-2〕。西医目前对此缺乏有效的临床治疗手段〔3〕，显然深入开展柴芍汤的疗效机制研究，有利于其临床推广应用。本文在前期总结庄曾渊研究员学术思想及学术渊源的基础上〔4-8〕，详细分析了柴芍汤治疗AMD浆液性PED的辨治思路，结合AMD浆液性PED形成的主要病理机制及柴芍汤的相关现代药理学研究成果，探讨柴芍汤的疗效机制，为进一步开展实验研究提供思路。

1 柴芍汤治疗AMD浆液性PED的辨治思路

基于病证结合，分期论治的诊疗模式，浆液性PED（不伴有脉络膜新生血管）多见于早中期AMD，是AMD气滞水停证的主要临床表现〔8〕。在中医气化理论、精气血津液学说指导下，我们运用中医取象思维对其进行辨证分析，主要分取象、比象、识象、评象四个步骤。（1）取象，即四诊所得。浆液性PED眼底表现为圆形或椭圆形橘红色隆起。OCT可定量评价浆液性PED的病变程度。（2）比象，即取象比类。液体在视网膜色素上皮（retinalpigmentepithelium，RPE）与Bruch膜间积聚与外障眼病“状若鱼胞”相类似，是水湿停滞、津液输布异常之象。（3）识象，即运用物象和意象，结合中医整体思维，推断疾病的病因、病机、病性、病位，进而法随证立，方从法出。津液在体内以三焦为通道，赖气的推动而散布全身。AMD多发生于50岁以后的中老年人，作为与年龄相关的黄斑部退行性病变，衰老、精气不足是其发病的基础。随着年龄增长，肾精不断亏虚。精生气，精气不足则一身之气虚，脏腑之气亦虚。《内经》曰：“五十岁，肝气始衰，肝叶始薄，胆汁始灭，目始不明”，又曰：“肝气通于目”，“肝和则目能辨五色”。可见肝气虚衰是视觉衰退的先导。肝气衰，肝之疏泄功能下降，故而影响三焦的气化功能。三焦由膜原和腠理组成，主持诸气，通行水液，是人体气津互化的重要场所。三焦功能异常可引起膜原失柔，津气逆乱，水湿稽留，停于视网膜色素上皮下，即可见浆液性PED。停滞的水湿作为有形的病理产物，又可成为继发因素阻碍气液运行而加重病情，湿浊愈停则气机愈滞，气机愈滞则湿浊愈停，病程日久还可影响血行而兼有血郁。故本证总责之于三焦气化不行，邪客膜原，气机郁滞，水道不畅，气滞水停。根据AMD浆液性PED的病机，在治疗上唯有从三焦着手，扶正与祛邪共用、清泄与温化并行、升清与降浊同施，才能兼顾病变的各个方面，方以柴芍汤疏畅三焦，行气利水。柴芍汤由《伤寒论》的小柴胡汤合《金匮要略》的当归芍药散化裁而来。“治气即是治水，治水即是治气”。小柴胡汤和解表里，扶正祛邪，升清降浊，通利三焦，可使“上焦得通，津液得下，胃气因和”，具有疏通气机，通调水液代谢的作用。“运血者即是气，守气者即是血”，配合养血活血、健脾利水的当归芍药散，全方能通调手少阳三焦之气液升降，行气利水散滞。其功效与浆液性PED的病机相符，故而将其作为治疗AMD色素上皮浆液性脱离病证的主方。（4）评象，即为了避免取象比类的主观性和随意性，通过临床观察或实验研究客观评价取象比类的正确性。临床实践表明，柴芍汤确实对AMD气滞水停证具有一定疗效〔7-8〕。因此，进一步运用现代科技方法探讨柴芍汤干预AMD浆液性PED的疗效机制很有必要。

2 Bruch膜液体通透性下降是AMD浆液性PED形成的主要病理因素

浆液性PED（不伴有脉络膜新生血管）是AMD早中期的病理改变，属于非血管渗出性PED。衰老等原因导致Bruch膜液体通透性下降，Bruch膜内胶原层沉积物堆积，降低其与RPE之间的黏合力，RPE主动转运的液体积聚在RPE与Bruch膜之间是AMD浆液性PED形成的主要病理机制〔3，9-11〕。随着年龄增长，Bruch膜增厚，沉积物增多，弹性下降均导致Bruch膜液体通透性下降〔12-14〕。40岁以后，脂质特别是中性脂质在Bruch膜的沉积，形成疏水屏障，导致Bruch膜液体通透性显著下降〔14〕。Bruch膜脂质沉积与年龄增加所致的氧化损伤有关〔15〕。随着年龄增加，RPE细胞内脂褐素含量增加，作为光敏感物质，可在局部产生大量的活性氧物质，若其超过内源性抗氧化防御系统对其的消除能力时即可产生细胞脂质过氧化，影响RPE细胞的正常功能，脂褐素含量更加增高，最终导致Bruch膜沉积物增加。

3 柴芍汤的相关现代药理学研究

现代药理学研究证明小柴胡汤、当归芍药散均具有抗衰老的作用，能抗氧化，降低脂褐素含量，减少衰老性物质沉着，降低局部慢性炎症反应等，常用于阿尔茨海默病、动脉粥样硬化等衰老性疾病的治

疗〔16-22〕。实验表明小柴胡汤能明显提高亚急性衰老模型大鼠海马组织中超氧化物岐化酶活性，降低丙二醛含量及心肌中脂褐素的水平，减轻自由基对细胞的损伤〔18〕。当归芍药散能通过抗氧化途径，明显改善衰老动物脑及心肌组织中超氧化物岐化酶活性，降低脂质过氧化物生成〔22〕；能减少动脉内膜中的脂质沉着，降低体内代谢性炎性反应，有效防止或减缓动脉粥样硬化的形成和发展〔17，19〕；对快速老化小鼠脑内淀粉样颗粒的沉积亦有抑制作用〔21〕。视网膜作为中枢神经系统向外的延伸，本身也极易受到氧化反应性损伤。Bruch膜沉积物与阿尔茨海默病老年斑、动脉粥样硬化斑还有相类似的成分〔23-24〕。

4 柴芍汤的疗效机制探讨

在中医理论指导下，我们运用中医之取象思维，以柴芍汤治疗AMD浆液性PED临床取得一定疗效。由于Bruch膜液体通透性下降是AMD浆液性PED形成的主要病理因素，因此我们推测柴芍汤有效治疗AMD浆液性PED的机制是有效提高了Bruch膜的液体通透性，从而既减少了新的液体在RPE和Bruch膜间积聚，又使得RPE下已聚集的浆液得以吸收。将Bruch膜的液体通透性改变作为研究的靶点，结合现代药理学研究结果，柴芍汤改善Bruch膜液体通透性的可能途径，一是通过抗氧化作用，减少氧化应激对RPE的再损坏作用，降低RPE细胞内脂褐素含量，减少Bruch膜沉积而降低对Bruch膜液体通透性的损害；二是直接清除Bruch膜中的脂质成分，尤其是中性脂质成分，减轻Bruch膜沉积及疏水屏障作用，从而有效提高Bruch膜的液体通透性。据此设计研究方案，开展实验研究，将有利于明确柴芍汤治疗AMD浆液性PED的疗效机制，加深对柴芍汤方证规律的认识。

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Mechanism of Chaishao Decoction treating serous retinal pigment epithelium detachment in age-relat- ed macular degeneration

SHENG Qian,KANG Zefeng,ZHUANG Zengyuan,et al.Eye Hospital,China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100040,China

Serous retinal pigment epithelial detachment（without choroidal neovascularization）is an important pathological change in early and intermediate AMD.Serous retinal pigment epithelial detachment is a risk factor for the wet form of age-related macular degeneration.However,there is still no effective therapy in clinic.Chaishao decoction is a famous TCM doctor's empirical prescription.Although it can effectively promote the absorption of serous retinal pigment epithelial detachment,its effective mechanisms of action has not been discovered yet.It is necessary to explore the therapeutic mechanism.And that could provide ideas for further experimental research.

Chaishao Decoction;therapeutic mechanism;serous retinal pigment epithelium detachment;agerelated macular degeneration

R774.5

B

1002-4379（2016）01-0067-03

10.13444/j.cnki.zgzyykzz.2016.01.019

1中国中医科学院院内课题（201503）

2庄曾渊全国名老中医药专家传承工作室建设项目（2013年）

3中国中医科学院基本科研业务费自主选题项目（ZZ0808046）

中国中医科学院眼科医院，北京100040

庄曾渊，E-mail：bjzhuangxy@sina.com