T5代谢性疾病

长效GLP-1类似物HYHN抗糖尿病药理作用评价

杨苗苗，李彩娜，白国良，王 星，申竹芳

（北京协和医学院中国医学科学院药物研究所，北京100050）

T5代谢性疾病

T5-1

长效GLP-1类似物HYHN抗糖尿病药理作用评价

杨苗苗，李彩娜，白国良，王 星，申竹芳

（北京协和医学院中国医学科学院药物研究所，北京100050）

摘要：目的评价长效GLP-1类似物HYHN的降血糖作用，分析不同给药频率对其降血糖作用的影响，初步研究其抗糖尿病相关机制。方法以正常ICR小鼠为模型，随机分为正常对照、HYHN不同剂量（2.5，5和10 mg·kg-1）组和阳性对照组。于单次皮下注射给药后不同时间，分别灌胃给予葡萄糖负荷（2 g·kg-1），考察HYHN对小鼠糖负荷后30 min血糖的降低作用及作用持续时间；另三组动物分别为正常对照组、HYHN 5 mg·kg-1qd组和HYHN 5 mg·kg-1q5d组，以糖负荷后30 min血糖为指标，比较HYHN不同给药频率的作用差异；采用小鼠NIT-1胰岛β细胞，考察HYHN对细胞活力的影响，并瞬时转染GLP-1受体通路报告基因质粒，研究其受体激活活性；用小鼠原代胰岛，考察其对胰岛素分泌的影响及其特点。结果HYHN单次给药可剂量依赖性地降低小鼠糖负荷后血糖，10 mg·kg-1在给药后第6天的降糖百分数仍可达29.2%；HYHN 5 mg·kg-1qd和q5d对小鼠糖负荷后血糖的降低作用相当（20.2%vs25.9%）。HYHN在10-9~10-6mol·L-1范围内，能够不同程度地激活GLP-1受体；在10-8~10-6mol·L-1范围内，能够浓度依赖性增加NIT-1细胞的活力。在高糖条件下（16.8 mmol·L-1），HYHN 10-8和10-6mol·L-1分别使小鼠原代胰岛分泌胰岛素的能力增加6倍以上，但对低糖条件下（2.8 mmol·L-1）的胰岛素分泌无影响。结论HYHN具有长效和明显的降血糖作用，不同给药频率的降血糖作用相当。作用机制主要与其激活GLP-1受体、促进NIT-1细胞增殖和葡萄糖依赖性地促进胰岛素分泌有关。……