BNP，CRP，白介素-6与肺栓塞患者肺动脉压的相关性研究进展

何承艳　赵国厚　袁开芬　王月平　周　静



※为通讯作者

BNP，CRP，白介素-6与肺栓塞患者肺动脉压的相关性研究进展

何承艳赵国厚※袁开芬王月平周静

【摘要】脑钠肽(BNP)是心室肌合成和释放的物质，随着室壁张力的增高而释放增多。目前常常作为心衰的诊断、治疗疗效的评价的重要指标，有研究表明在急性肺栓塞肺动脉高压患者中BNP也有升高。白介素-6，C反应蛋白作为炎性反应指标，对肺栓塞患者肺动脉压也有一定的相关性。在临床实践应用中，CRP不受外界因素如昼夜缓解、性别、年龄等影响，但是血中BNP的浓度受年龄、性别，尤其是室壁张力等因素的干扰。因此三者联合与肺栓塞患者肺动脉压的升高有一定的相关性。

【关键词】脑钠肽白介素-6C反应蛋白肺栓塞肺动脉高压

脑钠肽(brain natriuretic paptide，BNP)和N端脑钠前体(N-terminal pro-brain natriuretic petide，NT-proBNP)作为心衰标志物，最常用于心衰的诊断，它可以反应左室与右室的收缩功能障碍。CRP、白介素-6最常用于感染，但有研究表明二者与肺栓塞患者肺动脉压有一定的相关性。虽然螺旋CT肺动脉造影(CTPA)目前是确诊肺动脉栓塞的黄金证据，但是它仍有一定的漏诊率。而近年来的研究表明，上述三者与肺栓塞(Pulmonary Embolism，PE)关系密切，作为肺栓塞的标志物对肺动脉压(Pulmonary Hypertension，PH)有一定的影响。PE临床表现复杂，易漏诊、易误诊，其病死率高达30%左右，因此快速诊断及有效地积极治疗PE是降低病死率的关键所在[1]。临床上仅单一使用CTPA或者D-D是无法准确评估病情的。已有大量研究表明D-D与肺栓塞存在一定的正相关性，故本文将对BNP，CRP，白介素-6在肺栓塞患者肺动脉压的相关性作一综述。

1.肺栓塞与肺动脉压

肺栓塞是指来源于内源性静脉系统或右心的血栓栓子堵塞肺动脉或其分支而引起的肺脏、心脏及肺心循环等障碍临床综合征，从而导致呼吸困难、胸痛等相应的临床症状。当其急性发作时，可引起既能威胁生命而又可逆性的右心室功能障碍[2]。而常见的栓子是来自下肢静脉和腹盆腔较大静脉的较大栓子。这些栓子容易堵塞肺动脉主要分支，从而引起肺动脉的扩张，导致右心系统迅速增大，静脉回流受阻，引起右心衰的病理表现。栓子栓塞肺动脉血管的同时会释放出缩血管物质，引起肺血管床的减少，使毛细血管血流阻力增加，形成肺动脉高压[3，4]。

2.脑钠肽

脑钠肽(BNP)的mRNA之所以不稳定，主要是因为其基因是由3个外显子以及2个内含子组成的mRNA3端的非翻译区有4个AUUUAA重复序列，它的表达受到转录水平的调控，其mRNA翻译出的前BNP原(脑钠前体，pre proBNP)，包含着13个含134个氨基酸残基，而BNP原(proBNP)的形成是因为前BNP原在N端切去了26个氨基酸残基的信号肽。然后BNP原又得力于蛋白酶的辅助作用切除了其N端的76个氨基酸残基的肽端，即无活性的NT-pro-BNP，进而形成了BNP，此时的BNP才有生理活性[5]。BNP是1988年由日本学者Schwam E首先从猪脑内分离出来的一种心血管肽类激素，由32个氨基酸组成，主要由左右心室肌分泌[6]。BNP属于心脏利钠肽 (NP) 的组成成员，心室肌细胞细胞一旦受到牵拉刺激，就会爆发性地分解成76个氨基酸组成的氨基酸N末端BNP原片段和32个氨基酸组成的BNP分子，二者同时进入血循环，产生生物效应。随着室壁张力的增加，进入血液循环的量越大，故血中BNP的浓度可间接反映室壁压力的情况。肺栓塞时血栓或异物阻塞肺动脉，而导致肺动脉压不同程度的增加，以及右心室室壁张力的增加，进而使BNP的释放增加，表现为血中BNP浓度不同程度的增加[7]。

3. C反应蛋白

血清C反应蛋白(CRP)是一种在肝脏合成的急性时相反应蛋白，其合成的机制为与肺炎链球菌C-多糖发生反应[8]，激活单核巨噬细胞释放IL-6，进而刺激肝脏释放CRP，其水平增高常预示着体内存在炎症反应机制的激活，是炎症反应的标志物。CRP不仅是感染性炎症的敏感标志物，而且是非特异性炎性反应的敏感指标[9]。有研究表明在静脉血栓形成和肺栓塞的患者中，可能由于一系列的炎症反应[10]，导致血清CRP水平有不同程度的升高[11，12]。凝血酶、细胞因子的释放和黏附因子的表达，在这一系列的炎性反应中起重要作用。CRP可以诱导单核细胞合成组织因子，为促凝因子，促进了血管内血栓的形成。CRP的合成由细胞因子IL-6和肿瘤坏死因子a(TNF-a)等诱导产生，引起肺血栓栓塞症的血栓斑块中存在被激活的巨噬细胞，可分泌TNF-a，IL- 1等细胞因子，能促进IL-6的表达和分泌，进而促进肝脏合成CRP。肺血栓栓塞症由于这些因素使CRP升高。国内部分文献的研究结果表明CRP增高对诊断PE有一定的参考价值[13]。CRP有一种亚型mCRP可以引起人体内皮细胞合成炎症介质，进而使机体单核细胞分泌组织因子，诱发机体凝血反应进而形成血栓，可以促进动脉血管的血小板沉积，而且有助于血栓的形成速度[14]。Chung等研究发现血清CRP浓度随着急性肺栓塞患者血小板活化和右心室功能不全的情况持续而持续升高[15]。国内也有研究表明，急性肺栓塞患者血清CRP的水在合并右心功能不全以及心肌损伤的患者中明显升高[16]。大面积及次大面积肺栓塞患者的CRP水平升高明显，提示炎症反应参与肺栓塞的病理过程，死亡患者CRP水平明显高于非死亡患者，因此CRP水平与肺栓塞有一定的相关性，对肺栓塞引起的继发性肺动脉高压有一定的参考价值。对于C反应蛋白明显升高的患者应该引起临床医生高度重视[17]。

4.白介素-6

白细胞介素-6(IL-6)是一种至少有6种不同类型的糖蛋白，能够在机体受到侵犯时迅速在1小时内释放，它是由212个氨基酸组成的分子量为26000的炎性介质。B淋巴细胞刺激因子、杂交瘤或浆细胞瘤生长因子、肝细胞刺激因子和T细胞分化因子均曾是其别名。IL-6既可以产生于细胞如B细胞、成纤维细胞、内皮细胞以及巨噬细胞、平滑肌细胞、肿瘤细胞，也可以由内分泌组织如垂体、甲状腺等产生。IL-6家族包括IL-6，IL-6-受体(IL-6R)等。IL-6包括分子量约为80000，存在于细胞膜上的IL-6R和分子量约50000的溶解性IL-6R，二者均作用方式相同，即通过gp130(实质就是IL-6信号传导链)发挥作用。IL-6由于其急性时相反应中枢介质的作用，对CRP的产生起着重要作用。有病理生理学证据提示肺动脉压高的患者IL-6的表达与合成水平也会显著升高[18]。研究表明发生栓塞后IL-4在发病后6小时明显升高。病理检查可见栓塞后肺动脉内血栓形成，组织萎缩、出血、炎性反应明显[19]。

5.讨论

肺栓塞患者肺动脉压由于栓子堵塞肺动脉，使肺动脉压有所升高，而肺动脉压升高患者炎性因子也相应会有所升高。近年来国内外研究[20，21]认为炎症反应与静脉血栓之间明显存在着相互促进、影响的作用。血液炎症反应部分受细胞因子的激发和调节，血液中炎症蛋白水平的升高是静脉血栓形成的危险因素[22]。而肺动脉栓塞的实质是静脉血栓，特别是下肢静脉血栓最容易导致肺栓塞。

综上所述，炎症因子CRP，IL-6与肺栓塞之间存在着一定的相关性，与肺栓塞引起的继发性肺动脉高压之间也存在着某种内在联系。BNP作为诊断心衰的标志物，现在有很多证据表明排除心衰后，患者发生急性肺栓塞时，随着肺动脉压的升高，血浆BNP水平也会增高。根据有关报道，血浆BNP水平在中度肺栓塞患者中升高的敏感性为85%，特异性为88%。(PAP>35mmHg)[23]。亦有证据表明N端脑钠前体血浆水平在诊断慢性栓塞中肺动脉压95%可信区间内的敏感性为85.7%[24]。另外，在临床实践应用中，CRP不受外界因素如昼夜缓解、性别、年龄等影响。但是血中BNP的浓度受年龄、性别，尤其是室壁张力等因素的干扰。

因此，我们可以在通过CTPA确诊的肺栓塞中，且在排除心衰、肺部感染时，可以临床观察三者与肺动脉压升高的相关系。或者与某种因子存在相关性，为肺栓塞患者的预后及治疗疗效作出相应的评估。但不能使用CTPA确诊的肺栓塞，通过检测IL-6与CRP，联合BNP，肺动脉高压达到35mmHg，而又排除心衰时应考虑是否存在肺栓塞，可以按照肺栓塞高危因素处理，降低患者的死亡率，提高预后，改善生活质量。

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作者单位：昆明医科大学第二附属医院干疗二科650101

The BNP and CRP，nterleukin-6 joint application progress of plumonary arter pressure in the pulmonary embolism

(HEChengyan,ZHAOGuohou,YUANkaifen,WANGYueping,ZHOUjing.Kunmingmedicaluniversitythesecondafiliatedhosptial650000,KunminginYunnan,China.)

【Abstract】Brain natriuretic peptide (BNP) is a ventricular muscle synthesis and release of the material, with the increased of room wall tension release.Although it as the significance of the diagnosis, treatment efficacy of heart failure with clear, studies have shown that also have effects on pulmonary artery pressure in acute pulmonary embolism.Interleukin, c-reactive protein as an index of inflammatory reaction, which have some certain relevance with the pulmonary artery pressure for pulmonary embolism.In Clinical practice applications,CRP is not affected by external factors such as ease day and night,sex,age,but the BNP concentrations in blood by age,sex,especially interference factors such as tension of room walls.So increased Pulmonary artery pressure in the pulmonary embolism has certain relevance with the three that combined with the three.

【Key words】Brain Natriuretic Peptide, Fibroblast Growth Factor 6, C-Reactive Protein, Pulmonary Embolism, Pulmonary Hypertension

doi:10.3969/j.issn.1672-4860.2016.02.037

收稿日期：2016-3-2