导管原位癌生物标记物研究的现状和前景

张 建 邬黎青

(南昌大学第二附属医院病理科，江西 南昌 330006)



·综 述·

导管原位癌生物标记物研究的现状和前景

张 建 邬黎青

(南昌大学第二附属医院病理科，江西 南昌 330006)

乳腺病变；导管原位癌

导管原位癌(DCIS)又称导管内癌，是指异型性和(或)异常性导管上皮细胞增生，但仅局限于导管小叶系统，尚未突破基底膜向间质浸润的肿瘤性增生，DCIS存在肌上皮缺失现象，约10%DCIS缺乏肌上皮细胞但是基膜一定保持完整〔1〕。近年来，乳腺癌呈明显上升趋势，发病年龄日趋年轻化，2015年我国乳腺癌新发病例数占全国女性新发恶性肿瘤总数的15%，在女性癌肿发病率中高居第一位〔2，3〕。DCIS是乳腺癌癌前病变，属于非浸润性导管癌，占乳腺癌的10%～25%〔4〕。美国每年有超过60 000例DCIS新患者，占乳腺肿瘤的25%以上，中国人群DCIS的患病率也有上升趋势〔5〕。对女性生命健康构成了严重威胁。

1 现 状

DCIS作为浸润性导管癌(IDC)的癌前病变具有进展为IDC的潜能〔6，7〕。对DCIS具体进展潜能的预测指标，目前临床工作并没有达成共识。但可以肯定，不是所有的DCIS都会进展为IDC。研究发现，约50%的DCIS终生停留在导管内，不进展为IDC，甚至可能会消失〔8〕。DCIS治疗目的在于防止其进展为IDC及随后发生的复发、转移及因其引起的死亡〔9〕。目前，针对DCIS常用的手术方式主要包括肿块切除术和全乳房切除术。主要参照肿块大小、边缘状况(是否清晰、规则等)、组织学分级、钼靶图像、前哨淋巴结是否有转移、患者年龄及患者的意向等决定手术方式。尽管DCIS可以通过全乳房切除术获得近100%的治愈率，但因为临床没有准确判断其进展为IDC潜能的生物标记物，以致约50%终生不发生浸润的低危DCIS患者接受了过度治疗〔10〕。过度治疗给患者及家属造成巨大的精神伤害并付出不必要的经济代价。目前，虽然已有某些生物标记物在DCIS的诊断及预测其预后中起作用，但仍未找到任何可明确DCIS潜润潜能的生物标记物，这给DCIS研究人员带来了极大的挑战。目前，在DCIS中常用的生物标记物如下：

1.1 雌激素受体(ER) ER是类固醇家族中的重要成员之一，属于配体激活转录因子。ER是乳腺生长、分化过程中重要的调节因子。ER含有两种亚型即α和β。ERα和ERβ基因分别定位于人染色体6q25.1和14q23.2。ER在非激活状态时与热休克蛋白结合，一旦有相关配体存在，并与ER结合，就会引起热休克蛋白解离、进而引起ER变构；同时，其复合物会与靶基因调节区DNA序列结合，对靶基因的转录起激活或抑制作用。研究显示，ER在DCIS中普遍表达，其阳性表达率约为80%〔11〕。ER的表达与DCIS的核级别呈负相关，其低表达可能与局部高复发率相关〔12〕。Altintas等〔13〕认为ER阴性患者较其阳性患者更易进展为IDC。另有研究示，ER阳性患者倾向非浸润性癌的复发〔14，15〕，与Altintas等〔13〕的研究结果一致。可见，ER的表达情况可作为预测DCIS进展潜能的生物标记物之一。

ER表达与其他生物标记物之间关系的研究显示，ER的表达与表皮生长因子受体(HER-2)的表达呈负相关，与孕激素受体(PR)、细胞周期蛋白D1、抑癌基因p53等生物标记物之间存在相关性〔16，17〕。ER在DCIS中多为一致性的单克隆样表达。

1.2 PR PR同ER一样，是类固醇受体家族的重要成员之一。PR基因定位于人染色体11q22-q23。PR同样含有两种亚型即α和β，且都是由同一个基因通过不同的启动子转录、翻译而来。作为一个有力的靶基因转录活化因子，PR-β是PR的主要活性形式；PR-α常被作为PR-β转录活性抑制因子。PR同ER一样在DCIS中普遍表达，其阳性表达率约80%〔11〕。PR的表达与DCIS的核分级有关，DCIS的核分级越高，其表达越低，提示其低表达可能与局部高复发率有关〔18〕。可见，PR同ER一样，其表达情况也可作为预测DCIS进展潜能的生物标记物之一。

PR表达与其他生物标记物之间关系的研究显示，PR的表达与ER、Bcl-2的表达呈正相关，与HER-2、P53和增殖指数(Ki-67)的表达呈负相关〔13〕。ER、PR阳性的患者对内分泌疗法相对比较敏感，ER、PR有助于预测DCIS的预后〔19〕。

1.3 HER-2 除类固醇受体ER、PR外，HER-2是DCIS领域里研究较深的另一个生物标记物，HER-2又称为C-erbB-2，可使核内基因转录水平增加，并促进有丝分裂，引起细胞增殖、分化和迁移等，从而诱发肿瘤。研究表明，HER-2过表达在分化好的病变中很罕见，在分化差的病变中其过表达的比例明显增加，HER-2的过表达与保乳术后高复发和进展为IDC潜力相关〔20，21〕。

临床病理诊断中根据ER、PR及HER-2免疫组化的检测结果，将乳腺癌在分子水平分为4种分子亚型，即管腔上皮A型(Luminal subtype A，ER+/PR+、HER-2-)、管腔上皮B型(Luminal subtype B，ER+、PR+、HER2+)、HER2过表达型(HER2 over-expression subtype，ER-、PR-、HER2+)、三阴型乳腺癌(ER-、PR-、HER2-)。ER、PR阳性患者对化疗比较敏感、预后较好，而三阴性患者预后较差。

1.4 p53 p53是抑癌基因，分两种亚型即野生型和突变型，前者在维持细胞正常生长、增殖和抑制细胞恶性增殖过程中起重要作用，使细胞分裂阻滞在G1/S期，使细胞有足够时间修复损伤，阻止细胞将损伤传给子代；后者失去正常p53的抑癌作用，同时还因突变而具有癌基因的作用〔22〕。研究发现50%的肿瘤存在p53突变，p53在乳腺癌和DCIS中的突变率分别约20%、41.4%〔10，23〕。P53过表达的患者较其低表达患者的复发率高〔24〕，说明其异常表达与DCIS之间存在紧密联系，p53的表达情况可作为预测DCIS进展潜能的生物标记物之一。

p53表达与其他生物标记物之间关系的研究显示，p53的表达和ER、PR、HER-2、Bcl-2的表达呈正相关〔25〕。免疫组化监测的主要是突变型p53，可作为预后指标。

1.5 Bcl-2 Bcl-2属于细胞周期调节因子，在细胞凋亡过程中起重要作用，能有效抑制不同类型细胞的凋亡。Tsujimoto等〔26〕于1984年首先成功从滤泡性B细胞淋巴瘤中分离出Bcl-2，其定位于人染色体18q21，通过基因的变更或易位，使其表达增强。Bcl-2在DCIS患者中平均表达率约为55.4%〔10〕。Bcl-2在大部分乳腺癌患者中表达异常，其在乳腺恶性肿瘤的发生、演进中发挥着重要的作用〔27，28〕。Bcl-2是乳腺癌早期诊断中重要的生物标记物，其阳性患者易复发〔29～31〕。可见，Bcl-2的检测对疾病早发现、早治疗有辅助作用。

Bcl-2表达与其他生物标记物之间关系的研究显示，Bcl-2的表达与ER、PR的表达呈正相关〔32〕。Cornfield等〔32〕人研究发现Bcl-2表达不是一个独立的局部复发预测指标，需要与多个生物标记物共同预测DCIS的进展潜能。

1.6 Ki-67 Ki-67即细胞增殖指数。Ki-67抗原是一种与细胞增殖特异相关的核抗原，主要用于判断细胞增殖活性。Ki-67在细胞活动期(G1晚期、S、G2、M期)的增殖细胞中均有表达，但在静止细胞中不表达。Ki-67增殖指数高低与肿瘤的分化程度、浸润转移以及预后密切相关，是肿瘤诊断和预后评估中的重要生物标记物。Ki-67从低级别DCIS到高级别其阳性表达率从5%增加至44%〔33，34〕，提示Ki-67阳性率与DCIS的危险性相关。

Ki-67表达与其他生物标记物之间关系的研究显示，Ki-67的表达与HER-2的表达相关，两者同时阳性表达的患者具有显著DCIS复发风险，并且风险独立于核分级和患者年龄〔16〕。Ki-67的表达情况可作为预测DCIS进展潜能的生物标记物之一。

2 展 望

目前，已有不少研究者对DCIS进展为IDC做了分子方面的研究，并在DCIS领域中生物标记物研究已取得一定成果，生物标记物的研究有助于对DCIS患者预后的判断，并能为临床医生提供选择性的治疗方案，有助于个性化治疗的实现，并对DCIS进展为IDC有一定的预测能力。但目前没有明确的标记物可以准确判断出DCIS浸润潜能。因此，还需要在分子水平对DCIS相关生物标记物进行更深的研究，通过对相关生物标记物的研究，探寻出能够识别DCIS浸润潜力的生物标记物，从而准确地把不具有浸润潜能的DCIS与具有浸润潜能的DCIS有效地区分开来，从而更好地为乳腺癌外科手术方案的选择提供指导，避免过度治疗。

1 Morrow M，Schnitt S，Harris J.Ductal carcinoma in situ and microinvasivecarcinoma.In：MorrowM，Schnitt S，Harris J.Diseases of the breast〔M〕.Philadelphia：Lippincott Williams and Wilkins，2000：383-403.

2 Chen W，Zheng R，Baade PD，etal.Cancer statistics in China，2015〔J〕.CA：Cancer J Clin，2016；66(2)：115-32.

3 王刚平，梁云爱，郭小艳，等.肿瘤标志物在乳腺癌早期诊断和治疗中的应用〔J〕.中国临床实用医学，2014；5(1)：21-3.

4 Hoffman AW，Ibarra-Drendall C，Espina V，etal.Ductal carcinoma in situ：challenges，opportunities，and uncharted waters〔J〕.Am Soc Clin Oncol Educ Book，2011：40-4.

5 Kantor O，Winchester DJ.Breast conserving therapy for DCIS does size m-atter〔J〕?J Surg Oncol，2014；110(1)：75-81.

6 Allred DC.Biomarkers predicting recurrence and progression ofductal carcinoma in situ treated by Iumpectomy alone〔J〕.J Natl Cancer Inst，2010；102(9)：585-7.

7 Bijker N，van Tienhoven G.Localan and systemic outcomes in DCIS base-d on tumor and patient characteristics：the radiation oncologist′s perspective〔J〕.J Natl Cancer Inst Monog，2009；2010(41)：178-80.

8 Rodrigues LR，Teixeira JA，Schmitt FL，etal.The role of osteopontin in t-umor progression and metastasis in breast cancer〔J〕.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2007；16(6)：1087-97.

9 Kuerer HM.Rational individualised selection of adjuvant therapy for ductal/carcinoma in situ〔J〕.Lancet Oncol，2011；12(1)：2-3.

10 Lari SA，Kuerer HM.Biological markers in DCIS and risk of breast re-currence：a systematic review〔J〕.J Cancer，2011；2：232-61.

11 Allred DC，Anderson SJ，Paik S，etal.Adjuvant tamoxifen reduces subsequent breast cancer in women with estrogen receptor-positive ductal carcinoma in situ：a study based on NSABP Protocol B-24〔J〕.J Clin Oncol，2012；30(12)：1268-73.

12 Sänger N，Engels K，Graf A，etal.Molecular markers as prognostic fact-ors in DCIS and small invasive breast cancers〔J〕.Geburtshilfe Frauenheilkd，2014；74(11)：1016-22.

13 Altintas S，Lambein K，Huizing MT，etal.Prognostic significance of onco-genic markers in ductal carcinoma in situ of the breast：a clinicopathologicstudy〔J〕.Breast J，2009；15(2)：120-32.

14 Rakovitch E，Nofech-Mozes S，Hanna W，etal.HER2/neu and Ki-67 expression predict noninvasive recurrence following breast conserving therapy for ductal carcinoma in situ〔J〕.Br J Cancer，2012；106(6)：1160-5.

15 Han K，Nofech-Mozes S，Narod S，etal.Expression of HER2/neu in ductal carcinoma in situ is associated with local recurrence〔J〕.Clin Oncol，2012；24(3)：183-9.

16 Kuerer HM，Buzdar AU，Mittendorf EA，etal.Biologic and immunologic effects of preoperative trastuzumab for ductal carcinoma in situ of the breast〔J〕.Cancer，2011；117(1)：39-47.

17 Kulkarni S，Patil DB，Diaz LK，etal.COX-2 and PPAR gamma expressi-on are potential markers of recurrence risk in mammary duct carcinoma in situ〔J〕.BMC Cancer，2008；8(1)：1.

18 Kurbel S，Marjanovic K，Dmitrovic B，A model of immunohistochemical differences between invasive breast cancers and DCIS lesions tested on a consecutive case series of 1248 patients〔J〕.Theor Biol Med Model，2014；11(1)：1.

19 Allegra CJ，Aberle DR，Ganschow P，etal.NIH state-of-the-science conference statement diagnosis and management of ductal carcinoma in situ (DCIS)〔J〕.NIH Consens State Sci Statements，2009；26(2)：1-27.

20 Harada S，Mick R，Roses RE，etal.The significance of HER-2 /neu rec-eptor positivity and immunophenotype in ductal carcinoma in situ with early invasive disease〔J〕.J Surg Oncol，2011；104(5)：458-65.

21 Liao N，Zhang G，Liu Y，etal.HER2-positive status is an independent predictor for coexisting invasion of ductal carcinoma in situ of the breast presenting extensive DCIS component〔J〕.Pathol Res Pract，2011；207(1)：1-7.

22 Lvkovic-Kapicl T，Knezevic-UsajS，Panjkovic M，etal.The influence of aging on pathologic and immunobiologic parameters of invasive ductal b-reast carcinoma〔J〕.Vojnosanit Pregl，2006；63(11)：921-7.

23 Roos MA，Bock GH，Vries J，etal.P53 overexpression is a predictor of local recurrence after treatment for both in situ and invasive ductal carcin-oma of the breast〔J〕.J Surg Res，2007；140(1)：109-14.

24 Hieken TJ，Farolan M，D′Alessandro S，etal.Predicting the biologic behavior of ductal carcinoma in situ：an analysis of molecular markers〔J〕.Surgery，2001；130(4)：593-601.

25 Lebeau A，Unholzer A，Amann G，etal.EGFR，HER-2/neu，cyclin D1，p21 and p53 in correlation to cell proliferation and steroid hormone receptor status in ductal carcinoma in situ of the breast〔J〕.Breast Cancer Res，2003；79(2)：187-98.

26 Tsujimoto Y，Gorham J，Cossman J，etal.The t(14；18)chromosome translocations involved in B-cell neoplasms result from mistakes in VDJ joining〔J〕.Science，1985；229(4720)：1390-3.

27 Carey LA，Dees EC，Sawyer L，etal.The triple negative paradox：Prima-ry tumor chemosensitivity of breast cancer subtypes〔J〕.Clin Cancer Res，2007；13(8)：2329-34.

28 周晓倩，刘 俊.Bcl2 在乳腺癌中的研究进展〔J〕.中华临床医师杂志(电子版)，2014；(22)：4119-23.

29 Dawson SJ，Makretsov N，Blows FM，etal.Bcl-2 in breast cancer：a f-avourable prognostic marker across molecular subtypes and independent of adjuvant therapy received〔J〕.Br J Cancer，2010；103(5)：668-75.

30 Chen MK，Yang SF，Lai JC，etal.Expression of bcl-2 correlates with p-oor prognosis and modulates migration of nasopharyngeal carcinoma cells〔J〕.Clin Chim Acta，2010；411(5)：400-5.

31 Provenzano E，Hopper JL，Giles GG，etal.Biological markers that predi-ct clinical recurrence in ductal carcinoma in situ of the breast〔J〕.Eur J Cancer，2003；39(5)：622-30.

32 Cornfield DB，Palazzo JP，Schwartz GF，etal.The prognostic significance of multiple morphologic features and biologic markers in ductal carcinoma in situ of the breast〔J〕.Cancer，2004；100(11)：2317-27.

33 Hanley K，Wang J，Bourne P，etal.Lack of expression of androgen rec-eptor may play a critical role in transformation from in situ to invasive basal subtype of high grade ductal carcinoma of the breast〔J〕.Hum Pathol，2008；39(3)：386-92.

34 Bartova M，Ondrias F，Muy-Kheng T，etal.COX-2，P16 and Ki-67 expr-ession in DCIS，microinvasive and early invasive breast carcinoma with extensive intraductal component〔J〕.Bratisl Lek Listy，2014；115(7)：445-51.

〔2016-09-07修回〕

(编辑 徐 杰)

国家自然科学基金资助项目(30960430)；南昌大学研究生创新专项资金项目(校级项目)(cx2015151)

邬黎青(1963-)，女，主任医师，硕士生导师，主要从事临床病理诊断及肿瘤分子生物学研究。

张 建(1989-)，女，在读硕士，主要从事病理学与病理生理学研究。

R74

A

1005-9202(2016)23-6019-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.23.109